Une des principales fonctions du système immunitaire est la protection de l’organisme vis-à-vis des micro-organismes ou des agents environnementaux. Cette protection peut faire intervenir l’activation de lymphocytes T spécifiques et la production d’anticorps. Par le biais de la sélection thymique, les lymphocytes T autoréactifs sont éliminés et les lymphocytes B potentiellement sécréteurs d’auto-anticorps sont maintenus en situation d’anergie. Toutefois, dans certaines conditions encore mal définies, il peut y avoir une défaillance dans ces mécanismes de régulation conduisant à des réactions auto-immunitaires où certaines molécules du soi sont reconnues comme éléments étrangers et deviennent la cible de lymphocytes T auto-réactifs et/ou d’auto-anticorps (Kuby (1992)). Ces maladies auto-immunitaires touchent environ 5 à 7% de la population et sont responsables de pathologies parfois graves (Smith et al (1999)). Elles sont classiquement divisées en maladies auto-immunes spécifiques d’organes et en maladies auto-immunes systémiques. Dans ces dernières, de nombreuses molécules, cellules, tissus et organes sont concernés. Certaines infertilités sont associées à ces pathologies, comme le lupus (Jungers et al (1990)) ou le syndrome des phospholipides (Edelman (1990)). Au cours des maladies spécifiques d’organes, des infertilités sont décrites dans la maladie d’Addison (Ahonen et al (1987)) et les ovarites auto-immunes (Biscotti et al (1989), Somerville et al (1993)). Les anticorps anti-spermatozoïdes peuvent être responsables de stérilités masculines (Jones (1994), Padigas et al (1994)).
Stérilités auto-immunes masculines
Les testicules sont protégés par une barrière hémato testiculaire qui les isole des cellules immunocompétentes et celle des anticorps. De plus, le passage de molécules d’origine testiculaire potentiellement immunogènes ne se fait pas vers la circulation sanguine (Dym et al (1970)). Lorsque cette barrière est rompue, lors d’un traumatisme ou d’un geste chirurgical, il se produit rapidement une réponse immunitaire objectivée par une réaction inflammatoire locale suivie de la production d’anticorps anti-spermatozoïdes (De Almeida (1990)). Au niveau tissulaire local, l’infiltration de cellules inflammatoires est caractérisée par de nombreux macrophages, des polynucléaires neutrophiles et des lymphocytes T CD4+ activés (Voisin (1990)). Dans le sang périphérique, ce sont des anticorps anti-spermatozoïdes de type IgG qui sont essentiellement mis en évidence, en revanche, dans le liquide spermatique, ce sont des IgA, plus particulièrement des IgA sécrétoires, qui sont détectées (Witkin et al (1981)). Ces dernières ont initialement été décrites comme ayant un pouvoir agglutinant, toutefois, ces mêmes propriétés sont également mises en évidence pour les IgG du sang périphérique. Ces anticorps bloquants ont la particularité d’inhiber la mobilité des spermatozoïdes et de les empêcher de se mouvoir dans la glaire cervicale (Menge et al (1982)). Ces mêmes anticorps peuvent avoir une activité cytotoxique dépendante du complément (Bronson et al (1984)). Lorsque les spermatozoïdes parviennent à franchir la glaire cervicale, les anticorps présents au niveau de l’acrosome ou de la région post acrosomiale inhibent les liaisons avec l’ovocyte (Yanagimachi et al (1981)). Les tentatives de traitement, consistant dans le lavage du sperme notamment, sont restées sans succès (Mathur (1993)). La présence d’anticorps anti-spermatozoïdes est aujourd’hui une indication d’insémination artificielle avec sperme de donneur ou la fécondation in vitro (Mardesic (2000)) avec ICSI.
Stérilités auto-immunes féminines
Il existe, chez la femme, de nombreuses causes immunologiques pouvant entraîner des infertilités (Geva et al (1997)). Certaines maladies auto-immunes sont directement mises en cause, soit parce qu’elles engendrent des phénomènes délétères liés au développement de l’ovocyte et à l’ovulation, soit parce qu’elles interviennent après la fécondation et empêchent le développement embryonnaire ou provoquent des avortements spontanés (Chaouat, (1990)). Les stérilités impliquant directement une auto-immunité spécifique d’organe concernent les ovarites auto-immunes, les hypophysites auto-immunitaires, la maladie de Basedow…
L’ovarite auto-immune est une cause peu fréquente de ménopause précoce (Fox (1992), Somerville et al (1993)). Elle est anatomiquement caractérisée par une hypertrophie de l’ovaire au sein duquel se retrouvent de nombreux kystes. Sur le plan histologique, les follicules pré-antraux et atrétiques sont infiltrés de cellules inflammatoires, particulièrement de lymphocytes T et de macrophages, mais aussi de plasmocytes à IgG (Biscotti et al (1989), Lonsdale et al (1991)).
Les hypophysites auto-immunitaires isolées sont très rares. Elles sont souvent associées à des pathologies auto-immunes polyglandulaires telles que la maladie d’Addison (McNatty et al (1975)) ou sont associées au syndrome de Turner (Gluck et al (1992)). Des auto-anticorps dirigés contre les cellules productrices de stéroïdes ont été également décrits comme pouvant être responsables d’infertilité (Sotsiou et al (1980), Arif et al (1996)).
L’association thyroïdite et infertilité a été rapportée dès 1938 (Mussey et al (1938), Krassas (2000), Matalon et al (2001)). Dans une récente étude portant sur 700 patientes qui présentaient des antécédents d’avortements spontanés à répétition, Kutteh et al montrent que 22,5% d’entre elles ont des taux élevés en anticorps anti-thyroglobuline et anti-thyropéroxydase (Kutteh et al (1999)). Les auteurs ne précisent toutefois pas si les patientes avaient présenté des signes cliniques de thyroïdite auto-immune.
Lupus érythémateux systémique
Cette maladie grave touche une femme sur 700 (Mellors, [On line]) et le sexe ratio est de 9 femmes pour 1 homme (Autoimmune disease, [On line]). L’étiologie de cette maladie reste inconnue et son diagnostic repose sur des arguments cliniques et biologiques (Pisetsky et al (1997)). L’expression clinique du lupus est très variée : fièvre, rashs cutanés, arthrite, péricardite, pleurite, néphrite, signes neurologiques, insuffisance rénale (Boumpas et al (1995))… Sur le plan immunologique on retrouve des anticorps anti-nucléaires et des anticorps anti-ADN, le bilan hématologique est également perturbé : anémie, leucopénie, lymphopénie, thrombopénie et, souvent, sérologie syphilitique faussement positive liée à la présence d’anticorps anti-phospholipides (Harris et al (1998)). Vingt cinq pour cent des patientes lupiques connaissent des problèmes d’infertilité, essentiellement liés à des pertes fœtales récurrentes (Lockshin, [On line]) et des prééclampsies (Milliez et al (1990)). La plupart du temps, ces avortements à répétition sont associés à la présence d’anticorps anti-phospholipides dans le sang périphérique de ces patientes (Lockshin et al (1998)).
C’est en 1983 qu’a été décrit le syndrome des phospholipides (ou Hugues’ syndrome) associant thrombose, avortements spontanés, livedo, thrombopénie et anticorps anti-phospholipides (Hugues (1983)). Les phospholipides sont des constituants naturels des membranes cellulaires contre lesquels sont dirigés les anticorps impliqués dans cette pathologie dont l’étiologie reste encore inexpliquée. Les patientes enceintes qui présentent un syndrome des phospholipides et qui ne sont pas traitées ont un risque de perte fœtale estimé entre 80 et 90% durant le second ou le troisième trimestre de la grossesse (Barbarino-Monnier et al (1997), Lockshin et al (1998)). En effet, une des cibles privilégiées des anticorps anti-phospholipides est le placenta (Levy et al (1998), Gharavi et al (2001)). Les mécanismes physiopathologiques sont loin d’être élucidés mais les études anatomo-pathologiques montrent des lésions inflammatoires et des infarctus au niveau placentaire. Lorsque les anticorps anti-phospholipides sont élués des placentas, ils se montrent capables de bloquer in vitro la production de prostacyclines et de thromboxanes (Peaceman et al (1995)) mais aussi d’inhiber la production de gonadotrophines placentaires (Di Simone et al (1997)). Les anticorps classiquement incriminés dans les avortements spontanés sont dirigés contre le cardiolipide.
Il existe toutefois d’autres phospholipides pouvant être impliqués : acide phosphatidique, phosphatidyl éthanolamine, phosphatidyl sérine, phosphatidyl choline et phosphatidyl inositol. Un second type d’antigène est régulièrement mis en cause et se trouve associé aux phospholipides avec lesquels il forme un complexe, il s’agit de la b 2-glycoprotéine 1 (b 2-GP I) (Tincani et al (1998)). Autrement connue sous le nom d’apo lipoprotéine H, cette molécule de 50 kDa est fortement glycosylée et se caractérise par des motifs ou des domaines répétés (Schultz (1997)). Cette protéine a la particularité de se lier aux phospholipides chargés négativement, comme le cardiolipide par exemple (pI = 2), et pour certains auteurs (Matsuura et al (1994), Balestrieri et al (1995)) les anticorps antiphospholipides se lieraient aux épitopes de la b 2-GP I uniquement formés après l’association de cette molécule aux phospholipides acides (Tincani et al (1998), Koike et al (1998)). Cette hypothèse d’un cofacteur est toujours très controversée (Stern et al (1998), Higashino et al (1998)), notamment en immunologie de la reproduction (Katano et al (1996), Balasch et al (1999)).
Les traitements mis en place actuellement chez les patientes ayant présenté des avortements itératifs et ayant des anticorps anti-phospholipides permettent d’obtenir des grossesses arrivées à terme dans 80% des cas. Il peut s’agir d’injections régulières d’immunoglobulines intra veineuses (Stricker et al (2000)), de corticothérapie associée à de l’aspirine (Geva et al (2000)) ou bien d’une association héparine + aspirine (Kutteh et al (1996), Wechsler et al (1999)).
Plusieurs autres pathologies entraînant des stérilités semblent avoir une origine auto-immune. Parmi celles-ci, certaines ménopauses précoces pour lesquelles on retrouve des anticorps anti-ovariens (Wheatcroft et al (1994), (1997), Moncayo et al (1995), Hoek et al (1997) Fénichel et al (1997), Luborsky et al (2000)). De tels anticorps sont également mis en évidence dans le sérum de patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques (Lonsdale et al (1991), Luborsky et al (1999), Fénichel et al (1999)) mais aussi de maladie d’Addison (Betterle et al (1998)).
L’auto-immunité anti-ovarienne est une pathologie qui se manifeste cliniquement par des infertilités. Biologiquement, elle est caractérisée par l’apparition d’anticorps anti-ovaires pouvant être mis en évidence dans le sang périphérique par des techniques d’immunofluorescence et par ELISA. De tels anticorps sont retrouvés dans le sérum de patientes souffrant de ménopause précoce, d’ovaires polykystiques ou bien encore de certaines stérilités inexpliquées. L’étiopathogénie de ces maladies reste encore obscure, toutefois, les conditions expérimentales de la fécondation in vitro peuvent créer une situation pathologique où des anticorps anti-ovariens apparaissent suite aux multiponctions ovariennes (Gobert et al (1990), (1992)). Cette auto-immunité iatrogène a un impact négatif sur les suites attendues de la FIV (Barbarino-Monnier et al (1990), (1991)). Toutefois, la mise en œuvre d’un traitement immunosuppresseur approprié peut améliorer les performances de la FIV dans le cadre de l’auto-immunité anti-ovarienne (Barbarino-Monnier et al (1995)).