Question 117B
LES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES DANS LE SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES (SAPL) ET AUTRES PATHOLOGIES

Document rédigé par N. ABUAF, CHU Saint-Antoine
Texte revu par le Pr M.Vayssairat, Secrétaire du Collège de Pathologie Vasculaire, et Dr AM Rouquette, Service d'Hématologie Biologique, CHU Saint-Antoine, Dr Ph Edelman coordinateur du DU des Pathologies Maternelles et Grossesse, Universités Paris 7 et 11, Département d'Anesthésie Réanimation, Hôpital Antoine Beclère.

C'est un syndrome défini par des thromboses artérielles ou veineuses ou des complications obstétricales et des anticorps anti-phospholipides. Il peut être isolé, le SAPL est alors défini comme étant primaire ou bien il est associé à un lupus érythémateux systémique (LES) ou à une autre maladie autoimmune, dans ce cas il est secondaire.


1. HISTORIQUE ET ÉPIDÉMIOLOGIE DU SAPL
Soulier et Boffa (1980) découvrent l'association avortements multiples, thrombose et lupus anticoagulant (LA). Harris et Hughes (1985 ) décrivent le SAPL (ou syndrome des anticardiolipines, ou syndrome de Hughes).

La prévalence du LES est variable selon les régions, il est proche de 25 pour 100 000 personnes. Un LES sur cinq a un SAPL secondaire. Le SAPL primaire pourrait avoir une prévalence comparable à celle du LES, mais le manque de standardisation des techniques de laboratoire ne permet pas d'établir une valeur consensuelle, les écarts de prévalence pouvant aller de 1 à 4.



2. RAPPELS SUR LA STRUCTURE ET LES FONCTIONS DES PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES

2.1. Les glycérophospholipides acides comprennent l'acide phosphatidique, le diphosphatidyl glycérol (appelé communément la cardiolipine), le phosphatidyl -inositol et la phosphatidyl-sérine. Les glycérophospholipides neutres ou zwiterioniques : la phoshatidylcholine (lécithine) et la phosphatidyl éthanolamine .

2.2. Les phospholipides dans les membranes : Elles sont asymétriques, la phosphatidylsérine est localisée sur le feuillet interne. L'asymétrie est maintenue par une pompe. La cardiolipine est seulement présente sur les membranes des mitochondries. Deux anticorps spécifiques des mitochondries sont retrouvés chez les sujets ayant des anticorps antiphospholipides, le type 1 est observé dans la syphilis et le type 5 dans le SAPL.
Sur les plaquettes activées, la phosphatidylsérine apparaît quasi instantanément sur le feuillet externe (facteur 3 plaquettaire) et correspond à l'apparition de l'activité procoagualante de la plaquette.
Le taux de phosphatidylsérine sur le feuillet externe de la membrane augmente avec le vieillissement cellulaire et c'est un des marqueurs précoces de l'apoptose. Les anticorps antiphospholipides pourraient intervenir dans l'élimination des cellules vieillissantes ou en apoptose. Chez les sujets normaux des autoanticorps naturels rempliraient cette fonction.



3. PHYSIOPATHOLOGIE

3.1. Anticorps antiphospholipides (aPL) et hémostase :
Le "lupus anticoagulant" (LA) ou anticoagulant lupique est un aPL qui allonge le temps de coagulation et s'associe parfois aux thromboses. Les aPL peuvent être dépistés par ELISA, habituellement on utilise la cardiolipine comme antigène. Dans ce cas les anticorps détéctés sont des anti-cardiolipine (aCL). Certains aPL pour pouvoir se fixer sur la cardiolipine ont besoin d'un cofacteur, la ß2-glycoprotéine I (ß2GPI). La cible de ces aPL est en réalité la ß2GPI, et les anticorps anti-ß2GPI (aß2GPI) sont dépistés par ELISA. Les aß2GPI ont une très forte valeur prédictive pour le SAPL.
La ß2GPI est un inhibiteur de la coagulation présent dans le plasma et le sérum. Son affinité pour les phospholipides acides la met en compétition avec les facteurs de coagulation . L'association des aPL aux anticorps anti-ADNn s'observe dans le cadre du LES. Des réactions croisées existent ente certains aPL et des ant-ADNn, car il existe un épitope commun aux phospholipides et l'ADN, la liaison phosphodiester.

3-2 Les conséquences des aPL sur les grossesses.
Des thromboses placentaires ou fœtales sont responsables de nombreuses complications obstétricales. Cela va de l'hypotrophie ou la prématurité, à la mort fœtale in utéro. De plus les aPL pourraient directement intervenir sur l'implantation de l'œuf et provoquer une stérilité ou des avortements. Seulement 14% des grossesses chez des femmes ayant un SAPL arrivent à terme.
D'après la définition de l'OMS, la 10éme semaine de grossesse assure la transition entre l'embryon et le fœtus. Avant cette date il s'agira d'avortement ou de fausses couches précoces et après cette date, de mort fœtale.
Le SAPL a été trouvé en association avec HLA DR4, DR7, DR53, DQB1*0301 et DQB1*06.



4. PATHOLOGIES ASSOCIÉES AUX aPL
Les aPL s'associent à un grand nombre de pathologies (tableau I). Les infections induisent des aPL, et c'est le cas de la syphilis et du VIH. Les aPL associées aux infections entraînent rarement des thromboses.
Des réactions syphilitiques "faussement positives" existent chez des patients non syphilitiques ayant des aPL. Chez eux, le VDRL (qui détecte des aPL) est positif mais le TPHA (qui détecte les anticorps spécifiques du tréponème) est négatif. Le terme " fausse positivité " est inapproprié car les tests détectent de vrais aPL, il est plus exact de dire que la sérologie de la syphilis est dissociée



5. SIGNES CLINIQUES ET CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DU SAPL
Le diagnostic du SAPL repose sur la présence d'au moins un des signes cliniques suivants associé à au moins une anomalie biologique révélatrice d'aPL:
  1. Thrombose veineuse, artérielle ou microvasculaire
  2. Une mort fœtale inexpliquée ou une naissance prématurée (moins de 34 semaines) provoquée par prééclampsie ou syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelet) ou des avortements à répétition (au moins 3)
  3. Des aPL: LA, aCL, aß2GPI d'isotype IgG ou IgM , sérologie de la syphilis dissociée, AMA5. Un seul de ces anticorps est en principe suffisant au diagnostic, mais doit être présent chez le patient pendant au moins 12 semaines.
Le SAPL peut toucher tous les organes :
  1. Signes cutanés : livedo reticularis, purpura nécrotique, nécroses distales.
  2. Cardio-vasculaires : Infarctus du myocarde, valvulopathies, embolie pulmonaire.
  3. Neurologiques : atteintes centrales ou périphériques.Certaines de ces manifestations sont indépendantes d'une occlusion vasculaire.
  4. Hématologique: thrombopénie immunologique , anémie hémolytique autoimmune.
  5. Endocrinien : Insuffisance surrénale par thrombose veineuse
  6. Osseux : Ostéonécrose aseptique



6. TABLEAUX CLIQUES PARTICULIERS
  • SAPL catastrophique: Infarctus de plusieurs organes
  • Microangiopathie aiguë
  • Syndrome de Sneddon: Thrombose cérébrale, hypertension artérielle et livedo reticularis.
  • Endocardite de Libman-Sachs : valvulopathie avec végétations. L'absence de leucocytose, d'élévation de la protéine C et les hémocultures négatives permettent d'écarter une endocardite infectieuse.
Ces tableaux cliniques ne sont pas spécifiques du SAPL.



7. EXPLORATION BIOLOGIQUE D’UN PATIENT SUSPECT D’UN SAPL
Les tests explorant les aPL peuvent donner des résultats dissociés, la stratégie de l'exploration doit inclure un minimum de plusieurs tests.
  1. Le bilan d'hémostase minimum inclus la recherche de LA. L'absence de LA n'exclut pas le diagnostic de SAPL.
  2. Des autoanticorps aCL et aß2GPI devront être recherchés.
  3. Une NFS complétera le bilan à la recherche d'une cytopénie.



8. DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

8.1. SAPL primaire et SAPL secondaire. Le diagnostic de SAPL primaire sera posé en l'absence de LES ou d'une autre maladie autoimmune. Le SAPL primaire peut évoluer vers un SAPL secondaire.

8.2. SAPL et une thrombophilie non auto-immune. Le diagnostic de SAPL ne peut être porté s'il existe une thrombophilie congénitale ou une pathologie acquise responsable des thromboses. Le risque est cumulatif, les patients qui thrombosent ont souvent plusieurs anomalies (tableau I).

8.3. SAPL et pathologies obstétricales. La mort fœtale inexpliquée, est fortement évocatrice du SAPL (risque relatif de 27 chez les femmes ayant des aPL). Les avortements le sont beaucoup moins (risque relatif 2,6).
Chez les femmes en bonne santé 15% des grossesses avortent spontanément et comportent des anomalies génétiques graves. C'est la raison pour laquelle il faut au moins 3 avortements successifs avant d'envisager un SAPL. Les stérilités dues au SAPL sont rares et ce diagnostic ne sera évoqué qu'après avoir éliminé toutes les autres causes.

8.4. SAPL et lupus induit. Les médicaments le plus souvent incriminés dans l'induction de lupus avec présence d'aPL sont la chlorpromazine, la quinidine, et l'hydralazine. Les aPL induits par les médicaments ne sont pas thrombogènes en principe.



9. TRAITEMENT La découverte fortuite d'aPL à la suite d'un bilan systématique, ne justifie pas d'entreprendre un traitement(la probabilité de découvrir un LES ou un SAPL est inférieur à 1/200). En revanche si le patient à déjà un LES connu, il a une chance sur deux d'avoir un SAPL. Si le diagnostic de SAPL est établi le traitement dépendra des complications. En cas d'antécédent de thrombose, sans traitement il y a récidive dans au moins deux tiers des cas et souvent dans le même type de vaisseaux.
  1. Prévention primaire des thromboses: Traitement par l'aspirine 100 mg/j.
  2. Traitement prophylactique : Traiter les autres facteurs de risque de thrombose LES, athéroscélrose, HTA, obésité, diabète.
  3. Traitement au cours d'une thrombose :
    Si la thrombose est massive ou grave thrombolyse ou thrombolectomie.
    Traitement curatif et prévention secondaire : Héparine ou HBPM adaptée à l'activité anti-Xa, relais par un anti-vitamine K. (Il faut obtenir un INR entre 2 et 3 ou 3 et 3,5 pour les formes graves).
  4. Complications obstétricales : Aspirine 100 mg/j ou association aspirine+ héparine.
  5. Les oestrogènes constituent un facteur de risque et la pilule oestro-progestative ne peut être prescrite. Il faudra conseiller d'autres moyens contraceptifs.

Tableau 1 : Etiologies des thromboses chez l'adulte


Points-clés :
  • La prévalence du SAPL est faible, elle est comparable à celle du lupus. Le pic de fréquence est observé chez l'adulte jeune.
  • Il vient loin derrière les autres étiologies entraînant des thromboses ou des fausses couches précoces.
  • Le diagnostic biologique positif est basé sur le dépistage d'un LA ou des autres aPL.
  • Le diagnostic ne peut être posé s'il existe un déficit congénital à risque pour les thromboses.
  • La découverte fortuite d'un LA ou d'un autre aPL n'est pas prédictif d'un SAPL.
  • Il peut s'associer à un lupus. Le diagnostic SAPL primaire ou secondaire n'est pas toujours facile.
  • Les complications, en l'absence de traitement récidivent fréquemment.
  • Le traitement est curatif et préventif.
  • Il ne doit pas se limiter aux anti-coagulants ou anti-agrégants, les autres facteurs de risque comme l'athérosclérose, l'HTA, le diabète, l'obésité, le syndrome inflammatoire doivent aussi être pris en compte et traités.
  • La pilule contraceptive est contre-indiquée, il faut avoir recours à d'autres méthodes contraceptives.