IMMUNOLOGIE ET DIAGNOSTIC DE LA MALADIE CAELIAQUE
Journée BIOFORMA: Nancy le 15 juin 2000
GC Faure, A Morali, G Gay, MC Béné
avec la participation des Laboratoires: The Binding Site, BioAdvance (EuroImmun), Biomedical Diagnostics (BMD), SCIMEDX
Maladie caeliaque
Définition : Entéropathie sensible au gluten
Pathologie chronique malabsorptive de l’intestin grêle, causée par l’exposition au gluten alimentaire chez des sujets génétiquement sensibles
Atrophie villositaire, baisse du ratio (hauteur des villosités/profondeur des cryptes 3-5/1), augmentation des IEL
Epidémiologie
Maladie de l’enfance (description1883-1889) avant deux ans
1970-80… 4 ans… sex ratio F/H 2/1
Actuellement adulte et polymorphe…
1/1200… 1/300 UK, Irlande
1/184 en Italie, ratio 1/7 connu/inconnus!!
Concept d’iceberg
Maladie celiaque clinique
- Lésions muqueuses manifestes
Maladie celiaque silencieuse
Maladie celiaque latente
Sujets sains
Muqueuse saine
Prédisposition génétique
MHC class II DQA1*0501 et DQB1*0201
DQ2 chez 98% des patients d’Europe du nord pouvant être transmis en cis chez les homozygotes DR3 ou trans chez hétérozygotes DR5, DR7
DQ2 chez 92% en europe du sud, mais aussi DQ8 chez les DR4
Seulement 30% de concordance chez parents HLA identique, 100% pour jumeaux monozygotes, risque 10à 20% chez 1er degré
25% de la population normale est DQ2!
MALADIE CAELIAQUE: SIGNES CLINIQUES RÉVÉLATEURS
Signes gastro-intestinaux:
stéatorrhée, diarrhées (osmotique, secrétoire), constipation
pancréatite, amaigrissement, sang dans les selles,
Douleur abdominales, vomissements, dyspepsie, anorexie
Stomatite aphteuse récidivante
Autres signes
anémie, hyposidérémie, déficit folates
infertilité, avortements répétition
syndrome spinocérebelleux, neuropathie, tétanie,
ostéoporose, ostéomalacie, arthralgies,
défauts de l’émail,
Fatique, dépression…
Maladies associées
Diabète insulinodépendant (5.4% de CDvs 1.5)
Mongolisme
Epilepsie
Thyroïdopathies
Cirrhose biliaire primitive
Sjögren (3.3% vs 0.3), Sarcoïdose
Déficit en IgA, Néphropathie à IgA
Dermatite atopique… Dermatite herpétiforme
DERMATITE HERPETIFORME
Clinique: rash bulleux prurigineux extensions
Histopathologie de l'Université de l'IOWA
Dépôts d ’IgA derme papillaire de l'Université de l'IOWA
10% ont des signes digestifs
Homologie élastine et HMW glutenine
COMPLICATIONS
Maladies celiaque rebelle..
Régime mal suivi
Cancers: lymphomes intestinaux
Histiocytose, en fait lymphomes T (EATCL enteropathy-associated T cell lymphoma)
Adénocarcinomes
Jéjunite ulcéreuse
Métabolisme osseux (ostéomalacie, ostéoporose)
Atrophie splénique
Anatomopathologie:
une image comparative de référence sur Webpath
LES CRITÈRES DE DIAGNOSTIC DE LA Maladie Caeliaque
1969/70
3 biopsies
.initiale
. après régime sans gluten
.après challenge
Interlaken
1989/90
1 biopsie: anomalies caractéristiques de la muqueuse du grêle
rémission clinique après régime strict sans gluten
sérologie positive (anti-gliadine) soutient le diagnostic
âge > 1 an
ESPGAN Working group Arch Dis Child 65;909-11, 1990
Un peu d'histoire... du croissant fertile à la deuxième guerre mondiale!
1888, la maladie (Gee), 1950 les céréales (Dicke)...
Maladie auto-immune?
Diagnostic sérologique et dépistage: Immunité humorale systémique
ANTICORPS ANTIGLIADINE (AGA)
techniques:
grain de blé!
spot de gliadine
sur lame substrat tissulaire animal incubé avec un extrait de gliadine (IFI)
Elisa
IgG sensibilité 76 88% spécificité 88-92% IgA sensibilité 52-91% spécificité 85-94%
antigène alimentaire
ANTICORPS ANTIRETICULINE (ARA)
technique IFI
trame réticulinique de substrat tissulaire animal
de classe IgA
sensibilité 65-91% spécificité 99-100%
ANTICORPS ANTI-ENDOMYSIUM (AEA)
technique IFI
oesophage de rongeur, de singe
cordon ombilical humain
sensibilité, spécificité: quasiment 100%
IgA sensibilité 97 100% spécificité 98-99%
IgG absents chez 10 à 40%, présents si déficit en IgA, persistent après régime
IgA diminuent après régime
AUTO-ANTICORPS ANTI-MUQUEUSE DIGESTIVE?
Ou anticorps anti-fibroblastes
fibroblastes de la gelée de Wharton
entérocytes du jejunum # AEA après adsorption
mais les anticorps anti-gliadine inhibent la différenciation de cellules T84 humaines
épitopes communs gliadine, entérocytes et calreticulin reconnus par antigliadine (alpha, beta, gamma,)
omega-gliadins
ANTICORPS ANTI-TRANSGLUTAMINASE (AtTGase)
l’autoantigène à la base de l’AEA, tTGAse ( ou recombinante)
Maladie caeliaque:
98% des MC prouvées par biopsie
corrélation positive avec IgA EMA r=0.86, p 0.0001
sensibilité IgA 82% IgG 21%
spécificité IgA 98% IgG 97%
valeur prédictive IgA 98% IgG 33%
mais les AEA IgA apparaissent plus précocément lors d'un challenge
Dermatite Herpétiforme:
spécificité 98% sensibilité 89%
HYPOTHÈSES PHYSIOPATHOLOGIQUES IMPLIQUANT LA TTGASE
La tTGase accepte la gliadine comme un de ses substrats
Complexation tTGase et gliadine pour former des néoépitopes (peptides et résidus lysine)
Des cellules T gliadine-spécifiques peuvent fournir un « help » à des B tTGase spécifiques
Compartimentalisation anormale de la gliadine (facteur prédisposant pour liaison à tTGase), et présentation anormale de tTGase
tTGase déamide les peptides du gluten en créant un épitope qui se lie préférentiellement à DQ2 augmentant leur immunogénicité T
IMMUNITE CELLULAIRE: sang périphérique
Gliadine: épitopes B, épitopes T
Lymphocytes T (CD4) activés sanguins et muqueux surtout
réponses à la fois TH1 et TH2
réponses spécifiques vis à vis des ?-gliadines
Vis à vis de peptides déamidés médiée par tTGA
la gliadine active une réponse cellulaire dans biopsies de muqueuse rectale de patients et de membres de leur famille
Prédisposition génétique (DQ2 25% pop)
phénotype HLA- B8, DR3, DQ2 (DQ8)
DQ2- = DR5/DR7
génotype DQA1*0501 et DQB1*0201
IMMUNITE TISSULAIRE
Pathologie de la muqueuse digestive
réponse inflammatoire chronique
épithélium classe II, cellules ? /?
OX40 (CD134) - un membre de la superfamille TNF-R/NGF-R sur les CD4
clones T (?IFN, TNF-?, IL-2, 4, 6, 10…)
Autres anomalies immunitaires
augmentation de l'activité de la tTGase muqueuse
augmentation de mRNA pour MMP-1 et -3 et inhibiteur tissulaire de MMP-1
IMMUNITE MUQUEUSE
Sécrétions (salive, fluide intestinal)
IgA anti-ARA, AEA, AGA
Lait maternel
présence de gliadine non dégradée et de complexes immuns gliadine/anti-gliadine de classe IgA
TROUBLES DE L ’ABSORPTION
Hb et GR, Fer, Folates
Carotène, Vit D.. taux de prothrombine,
Test au D-xylose
Test au lactulose
Tests fécaux (quali, quantitatifs)
peu sensibles, suppléments alimentaires
AUTRES TESTS
IgE NON
Tests cutanés NON
peu sensibles et douloureux
Un article Allergy 2000 Apr;55(4):386-91??
Challenge rectal… biopsie et observation des lymphocytes T IEL, ou buccal..
INTÉRÊTS DE LA SÉROLOGIE
Dépistage des sujets à risque
Famille d’un patient atteint 5-20
Diabète type I 5-7
Sjögren 3
Maladie thyroïdienne 4
Déficit IgA 7
Chez quels patients faire une biopsie?
Surveiller compliance et guérison
À quel moment faire une biopsie pendant un challenge?
Confirmer le diagnostic quand les biopsies sont non conclusives
INTÉRÊTS DE LA SÉROLOGIE
Diagnostic de la maladie caeliaque
Challenge
4 tranches de pain…2-4semaines (AEA)
puis disparaissent après régime (IgA)
Corrélation avec les signes digestifs
Suivi et contrôle du régime sans gluten
Valeur pronostique
DEPISTAGE et PRONOSTIC
Enfants et adultes: des icebergs différents?
AGF Davidson Canad Med Assoc J 1997:157, 547
1/250?
0.5% des italiens, 0.4% Suède... USA
PRONOSTIC?: lymphomes et maladie caeliaque
LIMITATIONS DE LA SEROLOGIE
Limitations cliniques
Faux négatifs: déficit en IgA
Faux positifs: IgAN, RA, JCP, Psoriasis... diabète de type I,
exposition chronique intense
Limitations biologiques:
Sérum donc prise de sang
Un test? ou trop de recherches?
Sérums de référence et ateliers
Coûts des kits commerciaux
Good value for money?:
IF coûteux aux USA, Elisa - coûteux?
You have to ask for it ... to know it
LIMITATIONS DE LA SÉROLOGIE
Nombreux marqueurs biologiques :
certains pourraient être aussi des marqueurs d ’exposition aux aliments
pas encore de marqueur spécifique satisfaisant des critères universels…
… peut être la tTGase?
TRAITEMENT ET DIÉTÉTIQUE
Régime, Régime, Régime
Recherche du gluten dans les aliments?
Au moins 2 méthodes de détection du gluten dans les aliments: Diffchamb, TEPNEL Biosystems
Flocons d’avoine safe à 6mois
Les Antigènes
Le Gluten: on devrait parler en fait de prolamines qui sont les fractions du gluten solubles dans l'alcool : les gliadines sont la prolamine du blé
il existe différentes gliadines: (alpha, beta, gamma,) omega-gliadins
les secalines sont les prolamines du seigle
les hordéines, celles de l'orge
les avinéines, celles de l'avoine
(les prolamines du mais et du riz ne seraient pas toxiques)
Les céréales contenant du gluten sont le Blé (incluant kamut et épeautre : variétés de blé), le Seigle, l'Avoine, l'Orge et le Triticale (hybride du seigle et du blé).
Le gluten est une protéine contenue dans le grain de ces céréales. Il est formé de deux parties distinctes, la gliadine et la gluténine. La gliadine est la partie toxique pour les gens atteints de la maladie coeliaque. La gluténine est considérée comme étant inoffensive, mais comme elle est toujours accompagnée de la gliadine, elle est éliminée d'emblée.
La gliadine est la prolamine retrouvée dans le blé. Les autres céréales toxiques pour les personnes coeliaques sont cependant constituées de prolamines de composition semblable, donc provoquant les mêmes réactions physiopathologiques. La sécaline est le nom donné à la prolamine du seigle, l'hordéine est la prolamine de l'orge et l'avénine celle de l'avoine. Toutes ces prolamines sont toxiques pour les personnes coeliaques. (extrait de régime sans gluten, par FQMC)
la réticuline (R1) (ARA), detecté sur coupes de tissus animaux (rongeurs)
l'endomysium (AEA), recherché sur oesophage de singe, de rat ou sur cordon ombilical humain
La Transglutaminase tissulaire tTGase
détectée initialement à partir d'une lignée cellulaire de fibrosarcome humain (85KDa)
Les Transglutaminases:
5 sont connues, épidermique, prostatique. C'est la transglutaminase tissulaire TGM2 qui serait l'autoantigène de la maladie celiaque
La Transglutaminase - ou Glutaminyl-peptide gamma-Glutamyl Transferase est une enzyme largement présente dans la nature...
La TGase était la molécule du mois en octobre 1999, au départment de chimie de Montréal
La transglutaminase plasmatique:
"It is well known that in the mammalian clotting system, the fibrin clot generated via the cascade reaction is finally cross-linked to form a huge fibrin network as well as being cross-linked to other proteins, such as fibronectin, alpha2-macroglobulin, and a2-plasmin inhibitor (79). This final step is catalyzed by a plasma TGase, called factor XIIIa, and the cross-linking of fibrin with itself and with other proteins is essential for normal hemostasis and wound healing (80,82). Among various TGases, type I TGase is known to be a key enzyme in the keratinization and terminal differentiation of epidermal keratinocytes (81). On the other hand, type II TGase is thought to have many functions, including cell attachment, programmed cell death, and others (82)..."
Une source commerciale de tTGase: SIGMA: T5398 Transglutaminase du foie de cochon d'inde 2u 606F HT, 1.5-3 u par mg de protéine
Applications industrielles de la transglutaminase:
La Transglutaminase - ou Glutaminyl-peptide gamma-Glutamyl Transferase - est une enzyme largement présente dans la nature (mamelles, foie, muscle, ..., mais aussi dans certains tissus des plantes), apportant des propriétés physiques révolutionnaires dans le domaine de l'alimentaire.
Produite par Ajinomoto, la Transglutaminase ACTIVA catalyse la polymérisation et la liaison de protéines par la construction de ponts covalents moléculaires. Déjà très présent dans le domaine de l'alimentaire, Ajinomoto a réussi à mettre en place la production industrielle de Transglutaminase par fermentation sur un milieu contenant entre autre de l'amidon, et un micro organisme non modifié génétiquement : streptoverticillium sp. Ce micro organisme disparaît ensuite complètement de la Transglutaminase,
dont l'activité est standardisée par de la dextrine avant sa commercialisation. Grâce à ses fonctionnalités innovantes, la Transglutaminase permet de créer de
nouveaux produits, et d'améliorer le process de produits existants
Un Laboratoire spécialiste des transglutaminases microbiennes
Intérêt de la recherche d'anticorps anti-transglutaminase dans la maladie celiaque: spécifique et sensible
98% des MC prouvées par biopsie et 95% des contrôles négatifs
corrélation positive avec IgA EMA r=0.86, p 0.0001
Sensibilité IgA 82% IgG 21%
Spécificité IgA 98% IgG 97%
Valeur prédictive IgA 98% IgG 33%
mais les AEA IgA apparaissent plus précocément lors d'un challenge
et dans la dermatite herpétiforme 98% de spécificité et 89% de sensibilité
La transglutaminase dans le dépistage de la maladie cœliaque
digest français de "Human tissue transglutaminase ELISA: a powerful mass screening diagnostic assay for symptomatic and asymptomatic celiac disease
Irene Berti, Univ of Maryland, Baltimore, MD; Daniele Sblattero, Intl Sch for Advanced Studies (SISSA), Trieste Italy; Trevisiol Chiara, IRCSS, Burlo Garofolo, Trieste Italy; Roberto Marzari, Dept of Biology Univ of Trieste, Trieste Italy; Andrew Bradbury, Intl Sch for Advanced Studies (SISSA), Trieste Italy; Tarcisio Not, IRCSS, Burlo Garofolo, Trieste Italy; Alessio Fasano, Univ of Maryland, Baltimore, MD Gastroenterology 1999 ; 116 : A861" (un abstract?)
Transglutaminase tissulaire : un auto-antigène clé dans la maladie cœliaque ? et bis?
Hypothèses physiopathologiques
La tTGase accepte la gliadine comme un de ses substrats
- complexation tTGase et gliadine pour former des néoépitopes
- des cellules T spécifiques de la gliadine peuvent fournir un "help" à des B spécifiques de la tTGase
- une compartimentalisation anormale de la gliadine pourrait être un facteur prédisposant pour sa liaison à la tTGase, et une présentation anormale de la tTGase
- la tTGase déamide les petides du gluten en créant un épitope qui se lie préférentiellement à DQ2 augmentant leur immunogénéicité T (1998)
Substrats divers
- fibroblastes de la gelée de Wharton!
- entérocytes du jejunum # AEA après adsorption; (les anticorps anti-gliadine inhibent la différenciation de cellules T84 humaines)
des épitopes communs gliadine, entérocytes et calréticuline sont reconnus par des anticorps antigliadine
Anticorps et Maladies associées
IMMUNITE CELLULAIRE
omega-gliadins
la gliadine active les réponse cellulaires dans des biopsies de muqueuse rectale de patients et de certains apparentés
réponses Th1 et TH2
cellules T activées
Prédisposition génétique
phénotype HLA- B8, DR3, DQ2 (DQ8) DQ2- = DR5/DR7
génotype DQA1...
CORDIS: dans les projets BIOMEDII, il y en a un sur la maladie celiaque
The role of HLA genes in the development of chronic immunological disorders such as coeliac disease
Généthon: Maladie Coeliaque / Allelic frequencies (Greco et al.)
IMMUNOLOGIE TISSULAIRE et
Pathologie de la muqueuse digestive
rôle des IEL... (Anne Ferguson)
augmentation de l'activité de la tTGase muqueuse
augmentation de mRNA pour MMP-1 et -3 et inhibiteur tissulaire de MMP-1
IMMUNITE MUQUEUSE
présence de gliadine non dégradée dans le lait de mères et de CI gliadin/anti-gliadin IgA
Salive:
Des informations sur les coûts des examens biologiques...!
LA MALADIE CELIAQUE SUR LE NET
Une question de cours du corpus de Grenoble, par J Fournet (1997), adresse modifiée!...
Cas clinique pédiatrique élaboré à Angers: Maigre et Gros, avec des images, dans
Quoiquila?
la banque de données sur les maladies orphelines: la maladie coeliaque (6 liens internet, 4 programmes de recherche)
le NIDDKD, National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases a une description informative et complète sur la maladie caeliaque, destinée au grand public.
Un site scientifique, avec de nombreux liens actualisé régulièrement sur la maladie caeliaque depuis 1992 jusqu'à décembre 1999 extrait d'OMIM
Is celiac disease a lifelong disorder? (en texte intégral)
Jacques Schmitz, MD Clin Invest Med 1996; 19 (5): 352-6.
Peut-on dépister efficacement la maladie coeliaque?
Chartrand L, Agulnik J, Vanounou T et coll.
Effectivness of antigliagin antibodies as a screening test for celiac disease in children.
Can Med Assoc J septembre 1997;157:527-33.
Le dépistage de la maladie caeliaque de l'adulte est possible
c'était sur Webcardio, il faut maintenant s'inscrire.
La Revue du Praticien-Médecine Générale du 21 mars 2000
sur 
, une page maladie celiaque, et une autre sur les MICI
De nombreux liens (associatifs, grand public) sur le Web
L'association canadienne de la maladie celiaque: La maladie, mythes et réalités
Celiac Support Page, An internet resource for celiacs since 1995, les premiers cas de l'histoire de Gee (1883-1889)
Les fournisseurs de réactifs:
The Binding SIte: gliadin, endomysium, transglutaminaseEUROIMMUNSCIMEDX Corporation [400 Ford Rd Denville NJ 07834 tel 973-625-8822 , 800-221-5598 fax 973-625-8796] scimedxinc@aol.com: un site riche avec des images d'IFI AUTOIMMUNE ATLAS
En FRANCE
Congrès passés et futurs:
Informations pratiques et légales
en France, ce n'est pas une affection de longue durée, exonérant du ticket modérateur
encore un changement
Aliments diététiques sans gluten : modification du TIPS
(Arrêté du 10 avril 2000 - J.O. 6 mai 2000)
La modification visée complète l'annexe prévue au code 103N02 " Aliments diététiques sans gluten " du titre Ier (Appareils et matériels de traitements et articles pour pansements), chapitre III (Matériels et appareils pour traitements divers).
En Europe, RÉSOLUTION AP (96) 1SUR LA DÉCLARATION DES EXCIPIENTS PRÉSENTS DANS LES SPÉCIALITÉS PHARMACEUTIQUES (remplaçant la Résolution AP (91) 1) (adoptée par le Comité des Ministres le 2 octobre 1996, lors de la 574e réunion des Délégués des Ministres)
LES ALIMENTS sans gluten 
ont leur logo!
Bloc notes:
(Pourquoi ne pas insérer des images d'endoscopie? (G.GAY))
Deux méthodes de détection du gluten dans les aliments:
- La Détection du gluten
- également TEPNEL Biosystems
http://www.enabling.org/ia/celiac/rec/breadmu.html
http://www.kitchenlink.com/cgi/public_frames?page=wheatfree
Du Center for celiac Research University of Maryland Baltimore, les faits sur la maldie celiaque
Prometheus Labs: Un laboratoire américain dédié aux maladies autoimmunes et inflammatoires digestives
Références
G Brusco, P Muzi, R Ciccocioppo, F Biagi, MG Cifone, GR Corazza.
Transglutaminase and coeliac disease: endomysial reactivity and small bowel expression
Clinical and Experimental Immunology, 1999, Vol 118, Iss 3, pp 371-375
M Fabbi, D Marimpietri, S Martini, C Brancolini, A Amoresano, A Scaloni, A Bargellesi, E Cosulich.
Tissue transglutaminase is a caspase substrate during apoptosis. Cleavage causes loss of transamidating function and is a biochemical marker of caspase 3 activation.
Cell Death and Differentiation, 1999, Vol 6, Iss 10, pp 992-1001
S Iltanen, I Rantala, P Laippala, K Holm, J Partanen, M Maki
Expression of HSP-65 in jejunal epithelial cells in patients clinically suspected of coeliac disease.
Autoimmunity, 1999, Vol 31, Iss 2, pp 125+
Øyvind Molberg1, Stephen N. Mcadam1, Roman Körner2, Hanne Quarsten1, Christel Kristiansen1, Lars Madsen3, Lars Fugger3,4, Helge Scott5, Ove Norén6, Peter Roepstorff2, Knut E.A. Lundin1, Hans Sjöström6 & Ludvig M. Sollid1
Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease
Nature June 1998 Volume 4 Number 6 p713
sur le plan pathogénique, ça crée un lien entre gliadine et enzyme, mais ça n'explique pas la réponse anticorps contre les 2 molécules
J OKeeffe, K Mills, J Jackson, C Feighery
T cell proliferation, MHC class II restriction and cytokine products of gliadin-stimulated peripheral blood mononuclear cells (PBMC)
Clinical and Experimental Immunology, 1999, Vol 117, Iss 2, pp 269-276
REVUES GENERALES RECENTES
M Mäki, P Collin. Coeliac Disease. The Lancet 1997; 349: 1755-1759.
classé dans la rubrique Seminar, avec une bibliographie à deux niveaux, les références de l'article et "further reading", classé avec une rubrique génétique, immunologie et pathogénie. "Details of coeliac disease even in the most current textbooks are out of date. Clinical features have changed...
Schuppan D
Current concepts of celiac disease pathogenesis.
Gastroenterology 2000 Jul;119(1):234-42
First Department of Medicine, University of Erlangen-Nuernberg, Erlangen, Germany. detlef.schuppan@med1.imed.uni-erlangen.de
Our knowledge of celiac disease pathogenesis has recently made rapid progress. The disorder is now considered the result of a
complex interplay of intrinsic (genetic) and variable extrinsic (environmental) factors that explain the wide spectrum of clinical
manifestations ranging from asymptomatic to severe malabsorption. Gluten peptides are efficiently presented by celiac disease-specific
HLA-DQ2- and HLA-DQ8-positive antigen-presenting cells, and thus drive the immune response, predominantly in the connective
tissue of the lamina propria. Tissue transglutaminase, which has been identified as the highly specific endomysial autoantigen, is released
from cells during inflammation. It may potentiate antigen presentation by HLA-DQ2 and HLA-DQ8 by deamidating or cross-linking
gluten peptides. The result is lamina propria T-cell activation and mucosal transformation by activated intestinal fibroblasts. In the future,
manipulation of the gut-associated lymphoid tissue may allow reduced sensitivity or even generate oral tolerance to gluten.
Long-standing untreated celiac disease, even if clinically silent, predisposes for other autoimmune diseases. Therefore, population
screening for immunoglobulin A antibodies to tissue transglutaminase seems justified.
Sollid LM
Molecular basis of celiac disease.
Annu Rev Immunol 2000;18:53-81
Institute of Immunology, Rikshospitalet, University of Oslo, Norway. l.m.sollid@labmed.uio.no
Celiac disease (CD) is an intestinal disorder with multifactorial etiology. HLA and non-HLA genes together with gluten and possibly
additional environmental factors are involved in disease development. Evidence suggests that CD4(+) T cells are central in controlling
an immune response to gluten that causes the immunopathology, but the actual mechanisms responsible for the tissue damage are as yet
only partly characterized. CD provides a good model for HLA-associated diseases, and insight into the mechanism of this disease may
well shed light on oral tolerance in humans. The primary HLA association in the majority of CD patients is with DQ2 and in the minority
of patients with DQ8. Gluten-reactive T cells can be isolated from small intestinal biopsies of celiac patients but not of non-celiac
controls. DQ2 or DQ8, but not other HLA molecules carried by patients, are the predominant restriction elements for these T cells.
Lesion-derived T cells predominantly recognize deamidated gluten peptides. A number of distinct T cell epitopes within gluten exist.
DQ2 and DQ8 bind the epitopes so that the glutamic acid residues created by deamidation are accommodated in pockets that have a
preference for negatively charged side chains. Evidence indicates that deamidation in vivo is mediated by the enzyme tissue
transglutaminase (tTG). Notably, tTG can also cross-link glutamine residues of peptides to lysine residues in other proteins including
tTG itself. This may result in the formation of complexes of gluten-tTG. These complexes may permit gluten-reactive T cells to provide
help to tTG-specific B cells by a mechanism of intramolecular help, thereby explaining the occurrence of gluten-dependent tTG
autoantibodies that is a characteristic feature of active CD.
