Une jeune fille de 18 ans, récemment sortie du lycée et espérant passer un agréable été avant d'entrer à la Faculté se plaint à son médecin de fatigue, d'une baisse de l'état général, d'une perte de poids, de fièvre, d'une éruption, d'adénopathies cervicales, d'angine, de gonflements articulaires et d'arthralgies au niveau des chevilles. C'est la fille aînée de deux médecins. Elle n'a pas d'antécédents médicaux sinon des interventions chirurgicales pour traumatismes sportifs. Elle n'a pas de risque infectieux récent, ni fait de voyage dans un pays exotique. Elle a fait un stage d'un mois comme assistant de laboratoire et a manipulé des solvants organiques. Elle prend seulement de la minocycline pour une acné rebelle inflammatoire depuis un peu plus de deux ans à la dose de 50mg deux fois par jour. Elle ne prend pas de contraceptif oral.
A l'examen clinique, c'est une jeune fille mince, un peu maigre. Elle a des ganglions cervicaux, des amygdales volumineuses avec des exsudats blanchâtres. A l'auscultation, on note un murmure systolique (grade 2/6) entendu du bord supérieur gauche du sternum vers l'apex. Il n'y a ni hépatomégalie, ni splénomégalie. Sa cheville gauche est oedémateuse, chaude et douloureuse en mouvement forcé Elle présente des lésions nodulaires, couleur saumon sur les faces antérieures et postérieures des cuisses.

Quels diagnostics cliniques évoquez-vous ?
Quels examens biologiques prescrivez vous ?

Le "Monospot", la recherche de facteur rhumatoïde, et le test à la tuberculine sont négatifs. Le prélèvement de gorge ainsi que deux hémocultures sont négatifs. Les radiographies du thorax et de la cheville droite sont normales, ainsi qu'une échographie cardiaque. La vitesse de sédimentation (VS) est à 12 mm à la première heure, les taux d'électrolytes sont normaux, ainsi que l'analyse d'urine. La numération des globules blancs est de 6.5 x 103/µL avec une formule normale, une numération des plaquettes normale, et une concentration d'hémoglobine normale. Les enzymes hépatiques sont élevées, aspartate aminotransferase (AST) 536 U/L, alanine aminotransferase (ALT) 487 U/L, alors que les tests de détection de l'hépatite A, B, et C s'avèrent négatifs. Les recherches sérologiques du virus d'Ebstein-Barr montrent des IgM anti-VCA (73 unités arbitraires [UA] vs normale moins de 20 UA), des IgG anti-VCA (170 UA vs normale moins de 20 UA); cependant, il n'a pas été retrouvé d'anticorps anti-EBNA.
Un mois plus tard, ses symptômes et son examen clinique demeure inchangé, ses analyses sanguines montrent une amélioration des tests hépatiques (AST 139 U/L and ALT 128 U/L), mais le taux d'hémoglobine est abaissé à 12.1 g/dL et la VS augmentée à 23 mm à la première h, avec une PCR à 12.5 mg/L. Une recherche d'anticorps antinucléaire est positive au titre de 1280, avec un aspect homogène et nucléolaire. Les recherches d'anticorps anti-DNA, anti-ribonucleoprotein, et anti-Smith (Sm) sont négatives, ainsi que la recherche d'anti-EBNA.
Un rendez-vous est pris auprès d'un ami de la famille immunologiste, mais après la lecture d'un article dans une revue médicale, ses parents décident d'arrêter la prise de minocycline.

Quels diagnostics sont posés par le consultant immunologiste ?

Après avoir examiné la jeune fille, la consultant évoque le diagnostic de mononucléose infectieuse et de lupus médicamenteux induit.

Evolution clinique
Après le premier trimestre à la Faculté et 6 mois après le début des symptômes, cette jeune fille rentre chez elle pour Noêl, se sentant beaucoup mieux, et ne présentant plus que les restes d'une éruption cutanée. Ses examens de laboratoire montrent seulement un taux d'hémoglobine à 14.1 g/dL, une VSR à 7 mm/h, un titre d'anticorps antinucléaires de 320, des anticorps anti-VCA élevés à 20 AU. Ses tests hépatiques sont revenus à la normale. En août de l'année suivante, son titre d'anticorps antinucléaires est de 80.

COMMENTAIRES

Aux USA, 500,000 cas de lupus érythémateux systémique existent, et 10% d'entre eux sont induits par des médicaments.
Pour diagnostiquer un lupus érythémateux systémique, 4/11 signes cliniques ou de laboratoire doivent être présents alors qu'un lupus médicamenteux ne peut être diagnostiqué à moins que le sujet n'ait des anticorps antinucléaires un symptome clinique de lupus, pas d'antécédents de lupus érythémateux disséminé, et que la symptomatologie s'améliore après élimination du médicament agresseur 2,3,15] Une soixantaine de cas de lupus induits par la minocycline ont été publiés, au moins deux d'entre eux avec infection concomitante par le virus d'Epstein Barr, mais il est probable que de nombreux cas ne soient pas publiés..[4,12].[16] Les jeunes filles représentent la majorité des cas décrits (84%, avec une moyenne de 21 ans +/- 8.6 et tous avaient reçu de la minocycline pour acné La plupart des cas évoluent favorablement, mais 2 patients sont décédés de pancytopénie et d'insuffisance hépatique respectivement.
La dose du médicament varie de 50 à 200mg/jour, le temps médian de prise du médicament est de 19 mois, et les patients ont eu des symptômes entre 1 et 18 mois avant l'arrêt du médicament. Le temps de résolution des symptômes varie de 2 jours à 2 ans. La reprise du médicament fait réapparaître les symptômes. Il s'agit toujours de polyarthrite ou d'arthralgies touchant habituellement mains et pieds, souvent avec fièvre, malaise, fatigue et amaigrissement. Plus de la moitié ont une atteinte hépatique, 20% des signes cutanés et 15% des anomalies cardiopulmonaires. Un seul sujet a développé une atteinte rénale.
Biologiquement, tous les sujets ont des taux élevés d'anticorps antinucléaires (titres de 20 à 10000), 40% des anti-Sm et 10% des anti-DNA, un tiers des anticardiolipine, et beaucoup des anticorps anticytoplasme des polynucléaires, mais les anti-histones n'ont pas été détectés fréquemment. Ils présentaient presque tous une VS élevée.

Physiopathologie
De multiple hypothèses ont été soulevées pour expliquer le/les méchanismes conduisant à un lupus médicamenteux induit:
(1) réponse immune au médicament, à un métabolite, à un conjugué
(2) interaction du médicament ou d'un métabolite avec des antigènes nucléaires pour augmenter l'immunogenicité des acides nucléiques;
(3) des facteurs immunogenetiques, tels que des troubles de l'acetylation;
(4) des infections virales latentes;
(5) la présence d'antigènes HLA-DR2 associés au lupus,
(6) monocytes and neutrophiles convertissant le médicament en produits cytotoxiques;
(7) les métabolites de la minocycline servant d'antigènes induisant une réponse anticorps qui cross-react avec les microsomiaux cytochromes, le cytoplasme et les histones.
Aucune n'est documentée . De plus, différents médicaments induisent des réponses anticorps différentes.[

Attitude médico-sociale
Les médecins de famille voient des adolescents inquiets de leur aspect physique auquels ils prescrivent souvent de la minocycline. Ce cas clinique est un exemple de l'association d'une pathologie fréquente traitée avec un médicament fréquemment utilisé qui peut conduire à un syndrome inhabituel potentiellement grave. Une surveillance des tests hépatiques et des anticorps antinucléaires pourrait être proposée. Au minimum, les médecins généralistes doivent être conscients des complications potentielles de ce médicament, en discuter le bénéfice/risque sans sous-estimer le risque d'une maladie iatrogène sur la qualité de vie des patients et de leur famille.

J Am Board Fam Pract 15(3):239-241, 2002. © 2002 American Board of Family Practice