I-Introduction générale à l'immunologie

Le terme Immunologie est dérivé du latin : Immunis signifiant déchargé de fardeau où le mot fardeau signifiait un impôt ou l' astreinte à une loi, et par extension à une maladie.
Le terme immunité se réfère avant tout à la résistance à un pathogène générateur de maladie. La fonction première du système immunitaire est l'intégrité du soi et sa mise en jeu vise donc à éliminer ou neutraliser tout élément reconnu comme étranger au soi et potentiellement pathogène. Il est probable que le développement du système immunitaire des vertébrés supérieurs a été induit essentiellement par les micro-organismes de leur environnement, la surveillance à l'égard de cellules tumorales ne jouant qu'un rôle marginal.
Les structures étrangères au système immunitaire sont dénommées des antigènes. Tous les êtres vivants possèdent des stratégies de résistances immunologiques plus ou moins élaborées pour y faire face. Chez les invertébrés, outre les phagocytes et certaines cascades protéolytiques (coagulation, production de mélanine, opsonisation), existent un nombre limité de molécules préexistantes ou inductibles à l'introduction d'un micro-organisme. Ces molécules sont capables de reconnaître et de se lier aux germes parasites. Il s'agit par exemple des défensines, polypeptides très cationiques, de moins de 100 aminoacyls, dont les parties hydrophobes permettent une insertion dans la membrane d'une large palette de bactéries, la déstabilisant et entrainant leur lyse par entrée d'eau. Autre exemple, la drosophile dispose d'une panoplie de peptides antimicrobiens, synthétisés par le corps gras (équivalent du foie des mammifères) dont un seul peptide antibiotique à effet antifungique, la drosomycine, dont la synthèse est activée par l'entrée de spores de champignons par voie trans-tégumentaire. Le récepteur membranaire de surface spécialisé dans la reconnaissance de l'agresseur fungique s'appelle Toll. Il sera revu plus en détails ultérieurement.
Ces agents antimicrobiens ne présentent aucune variabilité entre les individus. Si un variant du parasite apparaissait et que l'affinité pour cette seule molécule exerçant cette reconnaissance était perdue, tous les individus de l'espèce seraient détruits à l'exception de quelques-uns possèdant par chance un récepteur variant d'affinité suffisante à l'égard du parasite. Il s'agit là d'une stratégie très coûteuse pour l'espèce.
Chez les vertébrés et particulièrement les mammifères, ces mécanismes invariants se sont maintenus pour beaucoup d'entre eux. Il s'agit par exemple de molécules effectrices comme les défensines a et la BPI, bactericidal/permeability increasing protein, des granules primaires des polynucléraires neutrophiles (les défensines constituent jusqu'à 50% des protéines contenues dans les granulations azurophiles), ou la granulysine des granules des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et des lymphocytes NK. Citons également le lysozyme, enzyme dégradant le peptidoglycane de la paroi des bactéries, surtout Gram+ (staphylo, streptocoques) que l'on retrouve à la surface de toutes les muqueuses et dont les macrophages, dans les tissus, représentent une source majeure, produite de façon constitutive.
Certaines de ces molécules comme les défensines b qui sont produites par tous les épithéliums, sont non seulement microbicides à concentration suffisante, mais également capables de signaler la présence d'un microorganisme pathogène et de déclencher la riposte, par exemple en attirant des cellules dendritiques et des lymphocytes T mémoires (liaison à CCR6 de 2 défensines humaines), agissant ainsi respectivement sur l'immunisation primaire et celle de rappel. Les vertébrés supérieurs ont conservé de façon presque inchangée au cours de l'évolution ces structures essentielles à leur défense. Outre ces barrières moléculaires naturelles, les organismes supérieurs disposent également de barrières mécaniques efficaces : peau intacte infranchissable pour la majorité des microbes, mucus de la surface des muqueuses bronchiques et intestinales, inhibant le mouvement des germes et les détruisant, mouvement des cils de l'épithélium bronchique, expulsant comme un tapis roulant les germes et les particules qui se sont fait piéger dans le mucus.
Par ailleurs, les vertébrés, de la classe des poissons cartilagineux aux mammifères, ont développé une autre stratégie, associant de façon synergique cette immunité dite innée ou naturelle et une dite immunité anticipatoire ou adaptative, produisant des cellules spécifiques des antigènes, les lymphocytes. Les lymphocytes B produisent des anticorps, les lymphocytes T aident les lymphocytes B à se différencier, ils détruisent des cibles cellulaires abritant des germes ou permettent à d'autres cellules telles que les macrophages à se débarasser des germes qui y ont trouvés refuge, à l'aide de molécules solubles, les cytokines.
La caractéristique majeure de cette immunité spécifique est de prévoir à l'avance avant toute rencontre toutes les structures antigéniques pouvant être portées par les micro-organismes. La stratégie anticipatrice de l'immunité spécifique a été postulée par Jerne en 1958, puis affinée par Burnet en 1957 sous le terme de théorie de la sélection clonale de l'immunité. Ce fut un stimulant majeur pour la compréhension et les recherches futures en immunologie.
Un avantage déterminant de l'immunité adaptative est l'établissement d'une mémoire immunitaire, permettant de développer des réponses plus intenses et plus précises vis à vis des agresseurs microbiens lorsque les contacts se répètent, réduisant morbidité et mortalité.

Chaque antigène est vu par les molécules de reconnaissance immunitaire non pas comme un tout mais comme un ensemble d'entités indépendantes appelées déterminants antigéniques ou épitopes, associant de façon séquentielle ou par regroupement spatial quelques molécules seulement. Les cellules spécifiques de l'immunité, les lymphocytes, sont pourvues de récepteurs de membranes soit immunoglobulines (BCR ou IgS), soit récepteurs d'antigènes des lymphocytes T (TCR) dont le répertoire est généré par recombinaisons d'un nombre limité de segments d'ADN V,(D), J. Chaque lymphocyte est muni d'un seul type de récepteur capable de reconnaître un seul épitope. Les quelques 1012 lymphocytes de notre organisme sont donc regroupés en clones, chaque clone étant dévolu à la reconnaissance d'un épitope qu'il ne rencontrera probablement jamais. Le prix à payer pour cette extraordinaire répertoire de spécificités est que les lymphocytes n'ont aucune possibilité de distinguer les antigènes inoffensifs de ceux dangereux pour l'organisme: le répertoire de l'immunité acquise, non inscrit dans les gènes, est devenu essentiellement structurel, dépourvu de mémoire et sans corrélation biologique. Pour distinguer l'infectieux du non infectieux, le dangereux de l'inoffensif, l'immunité naturelle joue un rôle fondamental car elle a conservé intacte au cours de l'évolution des êtres vivants la capacité de reconnaissance des " aliens " et génére en leur présence des co-signaux activateurs des lymphocytes jouant le rôle de signaux de danger. En utilisant la terminologie de C. Janeway, nous dirons que les microorganismes possèdent un nombre limité de structures qui leur sont propres, absentes des êtres vivants supérieurs, dénomées PAMPs pour Pathogen Associated Molecular Patterns. A ces structures correspondent des systèmes de reconnaisance, PRRs, Pattern Recognition Receptors.
Par exemple les microorganismes, en particulier les bactéries, possèdent des stuctures saccharidiques ou liposaccharridiques de surface, absentes des eucaryotes, reconnues par des molécules de l'immunité innée, solubles ou membranaires, transmettant un signal de danger aux cellules immunitaires. On citera par exemple les lipopolysaccharides (LPS), d'une structure spécifique aux bactéries Gram-, la membrane externe, les acides lipotéichoiques, le peptidoglycane des bactéries Gram+, des liposaccharides divers des mycobactéries et enfin les paroies riches en mannane des levures. Il existe également des organisations des acides nucléiques étrangères aux cellules eucaryotes, comme l'abondance des ilôts CpG des ADN bactériens ou l'existence d'ARN double brins propres seulement à certains virus.
Sans être nullement exhaustif, nous analyserons ultérieurement, 3 exemples de reconnaissance naturelle du non soi, indispensable à la mise en route de l'immunité spécifique, le Complément, les récepteurs dérivés de Toll, TLR, Toll-like receptors et les lymphocytes Natural Killer, NK.

Les lymphocytes circulent à travers l'organisme utilisant les systèmes vasculaires sanguins et lymphatiques, accomplissant ainsi des cycles sans fin grâce à des systèmes d'adhérence aux cellules endothéliales impliquant les grandes familles de molécules telles que les intégrines, les sélectines, les chémokines et celles dérivées de la superfamille des immunoglobulines, permettant un adressage préférentiel. Cette recirculation assure aux lymphocytes un maximum de chances de rencontre avec l'épitope correspondant à leur récepteur. L'aptitude à recirculer est différente pour les 2 grands pools de lymphocytes: les lymphocytes naifs, constituant un répertoire potentiel immense, sont surtout ciblés vers les organes lymphoides secondaires, seuls endroits où la rencontre avec leurs antigènes respectifs pourra induire une réponse immune productive; les lymphocytes mémoires aux capacités de réactivité plus rapides et plus intenses, au répertoire restreint aux antigènes de l'environnement précédemment rencontrés, migreront préférentiellement vers les tissus.
Dans une stratégie anticipatrice où sont fabriqués tous les récepteurs capables de reconnaître tous les épitopes possibles, il existe un défaut potentiel majeur, qui est l'existance obligatoire de récepteurs dirigés contre des antigènes possédés par l'organisme lui-même, c'est à dire antigènes du soi. Il s'agit là d'une source de réactions et de maladies auto-immunes. Il est donc fondamental que soient mis en place des mécanismes par lesquels les lymphocytes capables de reconnaître le soi puissent être détruits ou inactivés, c'est ce que l'on définit par le terme de phénomène de tolérance au soi pour laquelle de nombreuses stratégies ont été élaborées et coexistent: simple ignorance de l'antigène par défaut de transfert jusqu'aux tissus lymphoides secondaires, développement de mécanismes suppresseurs, déviant la réponse immune vers la seule fabrication d'anticorps non pathogènes et neutralisant l'immunité cellulaire, anergie par activation partielle, enfin élimination physique par induction d'apoptose. En fait l'autoimmunité loin d'être un phénomène exceptionnel est la règle, au moins au niveau de la production d'autoanticorps. Une forte proportion des immunoglobulines fabriquées par un enfant et dans une moindre mesure par un adulte (répertoire préimmun) sont autoréactives et polyspécifiques !
Un type de molécules joue un rôle fondamental dans l'éducation du système immun à distinguer le soi du non soi, appelées molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).
Alors que les lymphocytes B porteurs d'immunoglobulines de surface et chargés de la production d'anticorps reconnaissent les antigènes dans leur conformation native, les lymphocytes T fabriqués dans le thymus ne reconnaissent leurs antigènes qu'à la condition que l'épitope correspondant soit présenté par une molécule du CMH du soi : on dit que la réponse immune est restreinte par le CMH. C'est au niveau du thymus que l'ensemble des clones T capables de reconnaître tous les antigènes possibles présentés par toutes les molécules HLA possibles sont fabriqués. Là une double sélection va avoir lieu au niveau des thymocytes : une sélection positive où seuls les clones reconnaissants avec une faible affinité les peptides thymiques présentés par les HLA du soi sont conservés, une sélection négative où les clones exprimant une forte affinité pour ces complexes peptides-HLA du soi donc autoréactifs sont éliminés.
Mais tous les antigènes représentant le soi ne sont pas présents dans le thymus, si bien que des clones T autoréactifs s'échappent du thymus vers la périphérie où des phénomènes d'inactivation divers les éliminent ou les réduisent au silence. C'est ce que l'on appelle la tolérance périphérique, par opposition à la tolérance centrale se produisant dans le thymus.
La rencontre de lymphocytes avec leur antigène spécifique dans les tissus lymphoides p ériphériques, va déclencher leur activation et d'abord leur prolifération. En effet le nombre initial de lymphocytes concernés par un antigène donné est très faible, et il faut que par une multiplication rapide et abondante un nombre suffisant de lymphocytes soit généré pour que la réponse immune devienne efficace. Cette phase d'amplification clonale puis de différenciation des effecteurs demande un délai de quelques jours d'où une apparente non efficacité du système immunitaire lors d'un premier contact avec un pathogène. Pendant cette période seules les défenses immunitaires non spécifiques que nous avons conservées de notre passé d'invertébrés sont opérentes.
L'entrée en contact via les récepteurs des lymphocytes B ou T avec leurs antigènes spécifiques n'est pas un stimulus suffisant dans la grande majorité des cas pour aboutir à une activation lymphocytaire efficace. Les lymphocytes requièrent un second signal (concept de costimulation) sous la forme de contacts intercellulaires (par exemple : le couple CD28 du lymphocyte T/molécules CD80/CD86 de la cellule présentant l'antigène) complétés par des produits solubles inducteurs de croissance et de différenciation, les cytokines.
De l'équilibre complexe et dynamique encore mal connu de ces cytokines va dépendre le type de réponses immunitaires effectrices dominantes mises en jeu. L'opposition conceptuelle des pères fondateurs de l'immunologie (Metchnikoff versus Von Berhing), qui n'imaginaient qu'un seul type d'immunité, soit cellulaire soit humorale est bien sûr erronée sur l'essentiel. Néanmoins on décrit aujourd'hui divers réseaux cytokiniques induits préférentiellement en fonction du stimulus antigénique (virus, bactéries, allergènes) conduisant à des coopérations cellulaires débouchant soit sur une réponse cytotoxique dominante soit sur une synthèse d'anticorps d'isotypes adaptés à l'agresseur (IgG, IgA ou IgE). Ainsi la différenciation des lymphocytes T vers la voie TH1 (IL2, Interféron g) conduit préférentiellement vers les réactions d'hypersensibilité retardée et l'induction de lymphocytes T cytotoxiques, tandis que la voie TH2 (IL4,IL10,IL13) favorise la synthèse la synthèse d'anticorps comme les IgE et IgG4 et surtout constitue un mécanisme inhibiteur de l'immunité cellulaire. Depuis peu on individualise une 3ième voie, TH3, où les lymphocytes TH sécrétent outre l'IL4 et l'IL10, du TGFb1, puissant inhibiteur des réactions inflammatoires et de l'immunité cellulaire.
L'orientation vers l'une ou l'autre voie sera dictée de façon décisive par certains acteurs de l'immunité naturelle encore imparfaitement connus, ainsi que par des facteurs génétiques dont le mieux exploré demeure le complexe majeur d'histocompatibilité.

II-Distinction entre soi et non soi par l'immunité naturelle ou innée
Cet aspect de nos défenses, abordé dans l'introduction générale, sera illustré de façon très synthétique par 3 exemples :

-L'activation du système du complément par les microorganismes
-Les récepteurs apparentés à Toll
-La reconnaissance de l'absence du soi par les lymphocytes Natural Killer (NK)

II-1 Le Complément
Le complément constitue un système biologique de plus d'une 30aine de molécules solubles et membranaires, contribuant de façon majeure, à la suite de cascades d'activations et de régulations (vues en DCEM1), à générer des signaux de danger capables de conduire à l'élimination d'agresseurs divers.
Il s'articule autour de son composant majeur, C3, dont la coupure protéolytique par des convertases, conduit à la formation de molécules effectrices, recrutant des phagocytes (C5a), facilitant l'endocytose (C3b, C3dg), déclenchant des phénomènes inflammatoires (C3a, C5a), amplifiant la réponse anticorps (C3dg), enfin provoquant parfois, la destruction des agents pathogènes (complexe d'attaque membranaire C5b-C8-C9n).
Le schéma général de ce système montre 3 voies d'activation, l'une dite classique, dépendante de la présence de complexes antigène-anticorps et 2 autres relevant de l'immunité naturelle, déclenchée dès le premier contact, c'est à dire, comme défini précedemment, liées à la présence de PAMPs sur les agents pathogènes, la voie alterne et la voie lectine.
Pour la voie classique disons simplement que des complexes immuns formés d'un antigène associé à des IgM et/ou des IgG vont recruter une volumineuse molécule, préformée dans tous les liquides biologiques, C1q. En se liant aux parties constantes de ces Ig, C1q est capables d'activer 2 protéases qui lui sont associées, C1r et C1s. En faisant subir une protéolyse partielle à C4 et C2, C1s produit la convertase classique C4bC2a. La voie alterne représente le mode d'activation du complément le plus ancien, présent chez tous les vertébrés. La voie alterne fonctionne en permanence au ralenti : spontanément une fraction des molécules de C3 ouvrent leurs ponts thioesters qui réagit avec de l'eau, conduisant à une molécule inactivée, iC3 ou C3b like. Pendant un bref instant, iC3 peut s'associer avec le cofacteur B, clivé en Bb par la protéase D, générant la convertase alterne initiale, iC3Bb. Très rapidement inactivée par les protèines de contrôle, il se forme néanmoins en permanence, quelques molécules de C3b qui se déposent sur les surfaces cellulaires, avec la potentialité de constituer une convertase alterne C3bBb, susceptible d'amplifier la réaction. Toutes les surfaces cellulaires des vertébrés sont inactivatrices d'un tel processus. En effet, dés formation de complexes C3bBb, une protéine de contrôle, le facteur H dissocie le complexe, se lie à C3b et provoque sa dégradation par le facteur I. Cette liaison est favorisée par les fortes charges négatives présentes à la surface des cellules eucaryotes (terminaison des chaînes glucidiques par de l'acide sialique). Au contraire, de nombreuses bactéries et en particulier celles exprimant du LPS (Gram -), activent efficacement la voie alterne car présentant des surfaces glucidiques non chargées, défavorables à l'action du facteur H. Il est évident que les bactéries, du moins les plus pathogènes, ont su élaborer des contremesures, leur permettant d'echapper à ce système de signalisation et de mise à mort qu'est le complément. Citons par exemple l'encapsulation qui génera la phagocytose ou simplement la longueur des chaînes O du LPS, inhibant le dépôt de C3b au contact de la membrane externe de la bactérie.
La voie lectine Elle est initiée par la Mannose binding lectin (MBL), molécule présente naturellement dans le plasma. La MBL possède une structure tridimensionnelle semblable à C1q : 3 à 6 tiges formées chacune par l'enroulement de 3 brins protéiques collagen-like, se terminant chacune par une extrémité globulaire. Mais la MBL, appartient du point de vue structural à une autre famille que C1q, celle des collectines (collagène+ lectine). Les extrémités globulaires de la MBL sont en effet douées de fonction lectine, c'est à dire capables de se lier à des groupes sucrés. En présence de calcium, la MBL s'associe à la N-acétylglucosamine et au Mannose. Les glycoprotéines de surface des cellules eucaryotes ne possèdent pas en assez grande densité ces sucres pour permetre une liaison de la MBL. Au contraire les bactéries (non encapsulées) et les levures présentent un réseau de résidus glucidiques organisés dans l'espace de telle façon que plusieurs sites lectine de la MBL s'y fixent simultanément, ces contacts multivalents aboutissant à une liaison affine et stable. La MBL a été ainsi comparée à un anticorps primitif universel : elle sert, d'une part, d'opsonine grâce à l'existence de récepteurs spécifiques sur les phagocyte et elle est par ailleurs associée à 2 protéases MASP-1 et 2 (MBL associated serine protese), qui agissant comme le complexe C1r2-C1s2 active C4 et C2 pour produire la C3 convertase classique, décorant les germes de C3b amplifiant la phagocytose.

II-2 Les récepteurs apparentés à Toll (TLR)
Ce second exemple de reconnaissance naturelle du non soi est évoqué pour souligner la remarquable conservation d'ensembles moléculaires indispensables à la vie, tout au long de l'arbre phylogénique depuis les invertébrés les plus rudimentaires jusqu'aux mammifères. Il est probable que dès l'émergence des cellules primitives, il y a 3,5 milliards d'années, les principaux modules constituants les molécules contemporaines ont été construits sous l'effet du seul moteur de la sélection darwinienne puis se sont maintenus avec de rares changements du fait de leurs fonctions vitales. Le système des TLR est également un exemple privilégié de l'interdépendance des immunités naturelle et acquise. Les cellules de mammifères, particulièrement les macrophages et cellules dendritiques, possèdent une dizaine de TLR différents, capables de percevoir des signaux émis par les structures caractéristiques des microbes. Les mieux caractérisés sont TLR2 et TLR4, capables de reconnaître respectivement le peptidoglycane des bactéries Gram+ et le LPS des bactéries gram-. Cette reconnaissance n'est probablement pas directe puisque ces récepteurs possèdent un module extracellulaire du type " riche en leucine ", apte à des interactions protéine-protéine. Pour TLR4, il est probable que le LPS bactérien s'associe à une protéine plasmatique, la LBP (LPS Binding Protein), le complexe étant capturé par la molécule CD14, caractéristique de la surface des macrophages. CD14 est un protéine à ancrage membranaire glycosyl-phosphatidyl-inositol, donc incapable de transduire directement un signal activateur au macrophage. L'interaction possible, de CD14 avec TLR4 permet une telle signalisation (voir schéma). Il est remarquable d'observer que CD14 est sensible également à des signaux de danger d'origine endogène, émis lorsque les cellules subissent un stress, puisque capable de réagir à l'Hsp60. Les conséquences intracellulaires de la sollicitation des TLR sont complexes, aboutissant à l'activation d'un facteur de trancription, NF-KB, capables d'allumer de nombreux gènes, tels ceux des cytokines IL1, IL6, IL8, participant à la réaction inflammatoire générale mais également celui de l'IL12 et des molécules de costimulation CD80/CD86, produits indispensables au déclenchement de la réponse des lymphocytes T spécifiques.

II-3 Les lymphocytes NK
Ils sont présents en faibles quantités dans la circulation et tous les tissus, mais sont capables de reconnaître et de détruire, sans spécificité antigénique apparente, des cibles cellulaires autologues soit cancéreuses, soit infectées par un virus voire même normales mais immatures comme les cellules souches hématopoiétiques. En fait ces lymphocytes NK exercent 2 fonctions distinctes. La première est de servir de relais entre l'immunité naturelle et l'immunité spécifique. Lorsque des bactéries sont phagocytées par des macrophages, l'une des multiples réactions de ces cellules est de sécréter une cytokine, l'IL12 qui va jouer un rôle déterminant dans l'initiation de la réponse immune. L'IL12 va activer les lymphocytes NK de voisinage, induisant une importante sécrétion d'Interféron g. Cette 2ième cytokine ira à son tour, d'une part, provoquer une activation optimale des macrophages leur permettant de se débarasser des germes qui s'y multiplient, d'autre part d'orienter la différenciation des lymphocytes T en train d'être activés vers la voie TH1, optimale pour l'élimination des germes intracellulaires. La seconde fonction est l'aptitude des lymphocytes NK à détruire des cibles perçues comme ne possédant pas les caractéristiques du soi (missing self). En simplifiant, ils possèdent des récepteurs capables de les activer au contact de molécules très ubiquitaires de la surface des cellules de notre organisme. Mais ils possèdent également des récepteurs à fonction inhibitrice, bloquant leur aptitude générale à être activés, lorsque ces récepteurs se lient avec un type de molécules de surface, spécifiant le soi. Cette fonction définissant le soi est assumée par les molécules du CMH de classe I, HLA-C surtout mais aussi HLA-A et B. Lorsqu'une infection virale ou une transformation maligne, provoque un défaut d'expression des molécules HLA de classe I, rendant le système des lymphocytes T aveugle, les cellules NK interviennent pour tenter d'éliminer ces variants. Au niveau du trophoblaste foetal, qui n'exprime pas ces molécules HLA de classe I classiques, l'effet potentiellement dévastateur pour la grossesse de l'activation des lymphocytes NK est prévenu par l'expression d'une catégorie de molécules HLA unique à ce tissu , HLA-G.

III-Distinction entre le soi et non soi par l'immunité spécifique ou adaptative

III-1- Problématique de la génération de la diversité du répertoire immun. (en anglais Generation Of Diversity, GOD !)

Au tournant du XXième siècle, les pionniers de la sérothérapie antidiphtérique puis antitétanique définissent les anticorps comme des fonctions mais leur nature est inconnue et le demeurera pendant encore une trentaine d'année. Paul Ehrlich, en visionnaire, imagine les anticorps comme des récepteurs présents en nombre et en variété immense à la surface de chaque cellule. Lorsqu'un antigène établi une liaison avec l'un d'eux, le complexe se détache de la cellule et par réaction celle-ci se met à produire une grande quantité de ce récepteur anticorps.
Dans les années 30 les biochimistes démontrent que l'on peut produire chez l'animal des anticorps dirigés contre une multitude d'antigènes chimiquement simples les hapténes, par greffe de ces produits sur une protéine (DNP, phosphorylcholine, tri ou tétrapeptides). La communauté scientifique prend conscience que le répertoire potentiel des anticorps est immense, que le système immunitaire possède une capacité d'adaptation infinie à l'imprévisible.
Se pose alors le problème d'expliquer comment est généré ce répertoire de reconnaissance spécifique. Avec les outils cognitifs et conceptuels des années 40 divers auteurs dont Linus Pauling développent la théorie instructive de synthèse des anticorps. L'organisme produit des gammaglobulines toutes identiques. C'est le contact avec un antigène qui façonne l'extrémité de ces globulines pour s'y emboîter précisément construisant ainsi un site spécifique anticorps. Cette théorie instructive faisant jouer un rôle de moule à l'antigène, va se maintenir avec quelques variantes pratiquement jusqu'en 1960. Néanmoins en 1955, Niels Jerne émet une théorie sélective de la fabrication des anticorps, véritable révolution intellectuelle qui s'avérera si féconde pour l'immunologie moderne. Il a l'intuition que tous les anticorps préexistent à l'antigène et sont présents dans notre organisme pour chacune des spécificités possibles en quantité très faible. Les énormes quantités d'anticorps circulants constatées, ne sont le reflet que de l'énormité du nombre d'antigènes qu'ils doivent être prêts à reconnaître. En pénétrant dans l'organisme, un antigène va sélectionner son anticorps préformé, le complexe est reconnu par les cellules productrices d'anticorps pour en déclencher la fabrication (ce mécanisme cellulaire reste très vague à l'époque). Deux ans plus tard Mac Farlane Burnet en Australie va affiner cette théorie sélective en substituant au concept d'anticorps préformés solubles celui de récepteurs cellulaires. Chaque cellule (nous sommes en 1957 et on ne parle pas encore de lymphocytes) n'est porteuse que d'un seul type de récepteur.Le contact avec son antigène sélectionne le groupe de cellules possédant cette spécificité (un clone), provoque son expansion puis sa différenciation en cellule productrice de l'anticorps correspondant. Si l'hypothèse de la sélection clonale, va s'avérer, pour l'essentiel exacte et puisque désormais à cette époque on sait que l'information va de l'ADN aux protéines et non inversement comme dans la théorie instructive, il va rester à démontrer comment une telle diversité de répertoires peut être produite au niveau génomique, c'est à dire comment les quelques 105 gènes présents dans le génome humain peuvent générer des millions ou davantage d'anticorps différents. Ce n'est qu'en 1976 que Susumu Tonegawa démontrera l'existence d'un processus tout à fait original de recombinaison génique, susceptible à partir d'un nombre très limité de gènes de construire un répertoire couvrant tout le champs du monde antigènique. Cet acquis caractéristique des seuls vertébrés (hormis les agnates) est probablement un cadeau du monde bactérien, sous forme d'une transposition d'une fraction du patrimoine génétique, survenue brutalement, il y a quelque 450 millions d'années.

III-2-Les immunoglobulines

La fonction anticorps c'est à dire l'aptidude à reconnaitre spécifiquement un déterminant antigènique (épitope) est portée par les immunoglobulines. Les antigènes naturels, protéiques ou glucidiques, représentent par leur surface une mosaique d'épitopes, uniques ou répétés, le plus souvent de nature conformationnelle. C'est le raprochement spatial de plusieurs aminoacyls ou sucres dans la structure tertiaire de la molécule qui est reconnu par un anticorps.
La structure basale d'une Ig est un tétramère, associant 2 chaînes lourdes H et 2 chaînes légères L. Il existe 5 classes ou isotypes (formes différentes d'une même molécule, présentes chez tous les individus d'une espèce) de chaînes lourdes définissant ainsi les IgM, IgD, IgG ( subdivisées en 4 sous classe IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA (avec 2 sous classes IgA1, IgA2), IgE, et 2 classes de chaînes légères K et L( cette dernière peut être subdivisée en 4 isotypes, sans utilisation pratique).Les Ig peuvent s'associer en structures multimériques, di, tri ou tétramères pour les IgA à destinée sécrétoires et pentamériques pour les IgM circulantes Dans ce cas les multimères sont réunis à l'extrémité C terminale de 2 des Ig constituant le polymère à une protéine, appelée chaîne J, qui est synthétisée par les plasmocytes à l'origine de ces Ig.
Le module de base constituant ces chaînes est le domaine immunoglobulinique que l'on retrouvera dans de très nombreuses protéines appartenant à la super famille des Ig (TCR, CMH, CD3, CD4, CD8 etc). Il est constitué d'une chaîne peptidique de 100-110 aminoacyls, organisés en 2 feuillets b plissé stabilisés par un pont S-S intrachaîne. Les Ig sont bifonctionnelles:
-A l'extrémité N terminale se situent les domaines VH et VL, chargés de la reconnaissance de l'épitope ( la zone d'interaction avec le déterminant antigènique s'appelle le paratope). La spécificité de chaque Ig implique une immense variabilité de ces domaines. Néanmoins cette variabilité n'est pas répartie uniformémént. On distingue ainsi des régions charpentes (framework, FR1 à FR4), relativement conservées et des zones hypervariables, parties de l'Ig entrant en contact avec l'épitope, dénommées de ce fait complementary determining regions (CDR1 à 3). Le schéma indique la taille respective de ces différentes parties, ainsi que leur origine génétique (V,D,J) qui sera détaillée ultérieurement.
-La partie C terminale des chaînes lourdes, constante pour chaque classe d'Ig (appelé fragment Fc ou fragment cristallisable) , est le support des fonctions effectrices de ces molécules, variables selon l'isotype. La partie Fc des Ig est composée de 3 domaines (CH1 à CH3) pour les IgG, IgD et IgA et de 4 domaines pour les IgM et les IgE. La partie située entre les domaines CH1 et CH2 s'appelle la région charnière et permet la mobilité de la molécule d'Ig.
Les fonctions effectrices portées par les Fc sont
-l'aptitude à activer le système complémentaire (surtout IgM, IgG1 et IgG3) -la possibilité de se lier à leurs récepteurs cellulaires, les FcR. Cette liaison peut se produire pour les Ig n'ayant pas lié leur antigène (RFce, poly IgR, RFcgI) ou seulement après que celles-ci aient constitué des complexes antigène-anticorps (RFcgII, RFcgIII, RFca). L'interaction entre un RFc et une Ig ou un complexe AG-AC peut induire des effets activateurs pour la cellule (phagocytose, sécrétion de cytokines, lyse) ou inhibiteurs (certains RFcgII).

La répartition des Ig est variable dans les tissus de l'organisme: les IgM sont surtout intravasculaires, les IgG sont présentes à la fois dans les compartiments intravasculaires et dans les tissus, l'essentiel des IgA est située à la surface des muqueuses respiratoires, digestives, urogénitales pour y accomplir leurs fonctions de capture et neutralisation des microorganismes avant leur entrée au travers de celles-ci, enfin les IgE exercent leurs fonctions en étant liées aux mastocytes et aux polynucléaires basophiles, présents également au niveau de ces mêmes portes d'entrées antigéniques.
Un schéma rappelle qu'à la naissance un nouveau né ne possède que les IgG maternelles, seules Ig capables d'être transportées au travers du placenta. Progressivement, d'abord les IgM puis les IgG enfin les IgA atteidront les valeurs normales de l'adulte.
Le niveau de synthèse des Ig est au moins en partie régulé par des interactions que les Ig peuvent établir entr'elles, via un réseau de reconnaissances idiotypiques. Les idiotopes sont les déterminants antigèniques propres à un ensemble d'Ig, correspondants à des séquences présentes dans leurs domaines variables VH et VL. Ils peuvent être présents dans le paratope ou hors de celui-ci. L'ensemble des idiotopes d'une Ig constitue un idiotype qui la caractérise. Bien qu'appartenant au soi, les idiotopes n'induisent pas de tolérance, probablement parceque présents en trop faibles quantités. Cette antigénicité potentielle des idiotopes portés par les Ig (et les TCR) sous tend un mode de régulation essentiel du système immunitaire.
L'hypothèse de JERNE, aujourd'hui largement confirmée, prédisait que toute immunoglobuline reconnaît par son site anticorps (paratope) à la fois un antigène conventionnel extérieur et un idiotope d'une autre immunoglobuline. Par ailleurs, toute immunoglobuline est reconnue par son idiotope par une autre Ig par une interaction de même type idiotope-paratope. Ainsi donc aux anticorps de première ligne appelés Ab1 liant l'épitope stimulant initial, correspondent une deuxième ligne d'anticorps appelés Ab2, les uns reconnaissant les idiotopes des Ab1, les autres étant reconnus par leurs idiotopes représentant alors ce qu'on appelle l'image interne de l'antigène.
Un tel réseau d'interactions est fonctionnel tant au niveau des anticorps solubles que les BCR et les TCR lymphocytaires. Ces interactions peuvent aboutir à des effets stimulants ou inhibiteurs selon les conditions de concentration et d'affinité. On conçoit ainsi que lorsqu'un antigène a pénétré dans l'organisme la fabrication première des anticorps Ab1 suscite secondairement l'amplification des Ab2 qui exerceront un effet de rétro-régulation inhibant les Ab1. Les Ab2 eux-mêmes peuvent être régulés en cascade par des Ab3 qui eux-mêmes seront contrôlés par des Ab4.
Le concept le plus provocateur véhiculé par la notion d'image interne est que l'ensemble de l'univers externe à notre organisme est résumé en termes antigéniques par les molécules de l'immunité spécifique. Le système immunitaire n'a pas besoin de contact extérieur pour connaître le monde auquel il sera confronté. Il récapitule par le biais des images internes qu'il cotoie dés sa formation( les IgG maternelles), toutes les structures extérieures qu'il pourra un jour rencontrer. Il s'agit ici d'une vue très peu galliléenne de l'univers !

III-3-Les gènes d'immunoglobulines

Il existe trois complexes génétiques distinctes IgH en 14q32, Igk en 2p12, Igl en 22q11. Chaque complexe est composé de 3 ou 4 régions : V pour variable (il existe 7 sous-familles VH, 51 gènes fonctionnels), DH (environ 30) pour diversité, JH (6 segments) pour joining et C pour constant. Le schéma présente l'organisation génomique des gènes de chaîne légère K, la plus simple ainsi que celle des gènes codant pour les chaînes lourdes. Lorsqu'un précurseur lymphoide s'oriente vers la lignée B, le génome codant pour les chaînes lourdes et légères des immunoglobulines va subir une série de réarrangements au hasard:
pour les chaînes H, un gène D va être rapproché d'un gène J pour former un seul gène DJ et l'ensemble de la séquence qui existait entre eux sera excisée par l'intervention de recombinases RAG-1 et RAG-2. Puis un gène VH se rapproche par le même mécanisme de l'ensemble DJ pour former un complexe VDJ.
Pour les chaînes légères, le scénario est identique mais seul existe ici un rapprochement VJ.
Chaque gène V contribue aux 95 premiers aminoacides du domaine variable tandis que les segments D et J codent pour les quelques 15 aminoacides C terminaux . l'ensemble jonctionnel VDJ constitue le 3ième CDR (complementary determining region), composante essentielle de la spécificité de l'anticorps.
La coupure enzymatique de l'extrémité d'un gène V permettant son raboutage à un gène J (ou DJ) est relativement imprécise, l'emplacement pouvant varier de 1 ou 2 nucléotides, changeant ainsi complétement le cadre de lecture du gène recombiné. Les gènes D sont le siège également de variabilité supplémentaire pour les chaînes lourdes (inversion du gène, utilisation de 2 gènes D. Enfin, une enzyme la Terminal nucléotidyl transférase (Tdt) est capable d'ajouter au hazard quelques nucléotides aux jonctions V-D-J des chaînes lourdes.
Cette combinatoire d'un nombre assez limité de gènes va donc générer un répertoire préimmun (avant toute rencontre avec l'antigène) très vaste :
Les chaines légères k comportent 34 Vk et 5 Jk, soit 170 combinaisons multipliées par un facteurs 2 pour tenir compte de la flexibilité existant autour de l'amino acide 95, aboutissant à 340 espèces k distinctes. Le même raisonnement pour la chaîne légère l nous donne 30*4*2 soit 240 .
Pour les chaînes lourdes on calcule 51 VH* 30 DH*6JH avec un facteur de flexibilité de 4 pour les 2 côtés des segments D et de 3 pour la variation du cadre de lecture de D, aboutissant à un total théorique de 110160 chaînes lourdes différentes. La combinatoire au hasard des chaînes lourdes et légères permet, en dehors de la diversité des segments N et des mutations somatiques induites par la stimulation antigénique, d'estimer à plus de 45 millions le nombre de molécules d'Ig différentes produites.

Lors de la transcription de l'ADN remanié du complexe codant pour les chaînes lourdes, en ARN messager primaire, le transcript formé va comporter la région VDJ, la région intronique qui lui succède et le premier gène constant H situé en 5', en l'occurance Cm. Cet ARN primaire devra maturer pour éliminer les séquences introniques, avant d'être traduit en protéine.

Lors de la rencontre ultérieure en périphérie, d'un lymphocyte B avec son antigène, les premières Ig synthétisées sont des IgM, peu affines. Grâce à une prolifération intense se situant dans le follicule lymphoide des ganglions, les Ig vont accroître leur affinité par mutations somatiques survenant au niveau des zones de liaison de l'antigène. De plus la partie constante va être modifiée. Ce phénomène appelé commutation de classe ou " switch " est permis par un phénomène de réarrangement génique, semblable à celui décrit précédemment, consistant dans le rapprochement spatial du complexe VDJ d'un gène CH situé plus en aval, avec excision et élimination du segment génomique situé entre les deux.

III-4-Les acteurs de la reconnaissance antigénique par les lymphocytes T

Les lymphocytes T, via leurs récepteurs spécifiques d'antigènes,TCR, ne reconnaissent pas, contrairement aux anticorps et aux BCR, récepteurs d'antigènes des lymphocytes B, les protéines intactes c'est à dire des déterminants conformationnels.
Ils ne reconnaissent pas non plus des peptides isolés mais seulement lorsque ceux-ci sont présentés par une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité, CMH (HLA chez l'homme, H2 chez la souris). Le schéma montre une vue idéalisée de la " synapse immunologique ", où un TCR de lymphocyte T CD8, " voit " un peptide présenté par une molécule de CMH de classe I. Cette double contrainte, protéolyse limitée en peptides puis chargement sur des molécules du CMH, implique des cellules spécialisées, appelées génériquement cellules présentatrices d'antigènes (CPA) qui sont lors d'une immunisation primaire les cellules dendritiques, et éventuellement lors de réponses secondaires, des macrophages ou des lymphocytes B.

III-4-1 Les molécules du CMH

La structure tridimensionnelle des molécules HLA de classe I (HLA-A, B, C) et II (HLA-DR, DQ, DP) est très semblable. Le schéma montre que toutes deux possèdent un site de liaison peptidique constitué par une plate-forme de feuillets b plissés encadrés de deux hélices a. Pour les classes I, chaque domaine de la chaîne lourde a1 et a2 contribue respectivement à une demie plate-forme et une hélice a. Pour les classe II, chaque chaîne a et b contribue de la même façon à former un demi site de liaison.
Néanmoins, la liaison peptidique est très différente pour les deux types de molécules. Dans les classes I les deux extrémités de la fente de liaison sont fermées et chaque extrémité du peptide est enfouie dans des poches profondes (B et F). Les peptides qui y sont accommodés sont courts (9 à 10 aminoacides). Ce n'est pas le cas pour les molécules de classe II dont les peptides sont plus superficiels et plus longs (16 à 25 aminoacides) dépassant ainsi largement les deux extrémités de la fente de liaison. Le très grand polymorphisme des allèles HLA s'exprime essentiellement au niveau du site de fixation peptidique (hélice et plancher) conférant ainsi à chaque allèle une certaine spécificité à l'égard des millions de peptides issus de la dégradation protéique. Les peptides inclus dans une molécule HLA présentent une certaine homogénéité pour certaines positions que l'on appelle sites d'ancrage. Pour les classes I, il existe toujours un site d'ancrage C terminal (P9) et le plus souvent un site d'ancrage au niveau du deuxième aminoacide N terminal (P2, parfois P3). Ce sont ces deux ou trois positions qui conditionnent la spécificité d'interaction entre la molécule HLA et les peptides capables de s'y fixer.
Au total on estime que chaque molécule HLA, qui ne peut lier qu'un seul peptide à la fois, présente une potentialité de liaison pour environ un millier de peptides différents. Si on découpe une protéine de 100 aminoacides en nonapeptides, soit 92 possibilités (100-8), l'existence de sites d'ancrage très stringents, aboutit au fait que seulement 3 nonapeptides en moyenne seront capables de se lier à une molécule du CMH donnée. Du fait de ce tri intracellulaire, fonction des allèles hérités, on voit que le système immunitaire n'a qu'une vue très partielle du soi. Il n'est tolérant qu'aux quelques milliers de peptides qui lui sont présentés en permanence par les allèles hérités des deux parents. Ainsi un individu hétérozygote pour ses allèles HLA A, B et C peut présenter quelques 6 000 peptides du soi. Qu'il vienne à être confronté à des cellules complètement allogéniques et son système immunitaire verra 6 000 nouveaux peptides qu'il considérera comme étrangers. Par comparaison, une infection virale ne produit qu'environ 30 peptides immunogènes. On voit ici un point capital expliquant l'intensité de la réponse allogénique (immunité de greffe) qui implique un nombre considérable de clones lymphocytaires T équivalent à une infection simultanée par 200 virus.

La raison d'être fondamentale des molécules du CMH est de signaler aux lymphocytes T (et NK), la présence de structures étrangères ayant réussi à pénétrer à l'intérieur de nos cellules.
Les molécules HLA classe I (A, B, C) ou classe II (DR, DQ ou DP) pour ne citer que les loci humains les mieux connus, sont des structures reporteurs indiquant en permanence au système immunitaire ce qui se passe, en terme de présence de molécules ou d'organismes étrangers. Pour ce faire, elles prennent en charge des peptides provenant de la dégradation de protéines issues des microorganismes ou des tissus du soi et les acheminent à la surface des cellules pour y accomplir leur fonction de signalisation à l'égard des lymphocytes T et NK.
Les molécules HLA de classe II, exprimées à l'état normal par les cellules cellules présentatrices d'antigènes (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes B) contiennent des peptides issus de protéines endocytées par ces cellules dans le milieu extérieur dans lequel elles baignent. Seuls les lymphocytes T CD4 reconnaissent les molécules du CMH de classe II.
Pour les molécules de classe I, d'expression ubiquitaire sur la plupart des cellules de notre organisme, l'origine des peptides qu'elles véhiculent est plus complexe.
Classiquement ces peptides proviennent de la dégradation physiologique des protéines endogènes, c'est-à-dire synthétisées par la cellule elle-même et ne provenant pas du milieu environnant. Ils sont transférrés du cytoplasme où ils sont générés par l'action du protéasome, dans le réticulum endoplasmique où s'assemblent les molécules HLA de classe I, en passant au travers de pores spécifiques appelées TAP, transporter associated with antigen processing.
Cette voie endogène n'est pas exclusive. Dans certaines conditions du matériel antigèniqe exogène peut être capturé par les CPA pour procéder au chargement de molécules du CMH de classe I, par des voies diverses, non décrites ici. Il semble que 2 situations favorisent cette voie exogène : d'une part lorsque des cellules en apoptose sont phagocytées par les CPA, d'autre part lorsque des peptides sont véhiculés par des protéines du choc thermique (Hsp), chaperons naturels de toutes les synthèses protéiques. Ce mode de transfert d'information exogène est indispensable pour que les lymphocytes T CD8 cytotoxiques soient informés de la présence de microorganismes incapables de se multiplier dans les CPA ou d'un processus cancéreux en cours de développement dans un tissu.

III-4-2 -le TCR

Bien après l'identification des BCR au début des années 70, ce n'est qu'en 1984 que la structure des TCR a été élucidée.
Il existe deux types de TCR, ceux formant un dimère ab très largement majoritaire dans le sang périphérique, les ganglions et la rate et ceux formés d'un dimère gd surtout abondants dans les épithéliums muqueux.

Le TCR ab qui est le mieux connu associe deux chaînes transmembranaires de 40 à 45 Kd, unies entre elles par un pont disulfure. Chaque chaîne est composée dans sa partie extra cellulaire de deux domaines Ig-like : le domaine proximal est constant mais contrairement aux immunoglobulines, il n'existe pas de classes de récepteurs T ; le domaine distal est variable et représente le support de la spécificité antigénique du TCR. L'organisation génétique des TCR est semblable à celle des immunoglobulines c'est-à-dire que les gènes sont morcellés en ensemble V, D, J et C.(V et J pour a et g , V,D et J pour b et d).
Le pool de gènes disponibles est le suivant :
Pour le TCR ab: 42 Va, 61 Ja, 1 Ca, 47 Vb, 2 Db, 13 Jb et 2 Cb. Pour le TCR gd : 6 Vg, 5 Jg, 2 Cg, 3 Vd, 3 Dd, 4 Jd et 1 Cd.

A noter que les gènes VDJC codants pour la chaîne d sont entièrement inclus dans le gène a entre les parties V et les parties J.
Contrairement aux gènes des immunoglobulines, les TCR une fois réarrangés ne subissent pas de mutations somatiques au moment de l'activation par l'antigène. Néanmoins, leur diversité est probablement aussi grande que celle des immunoglobulines. En effet, au moment des réarrangements DJ, VJ ou VDJ, la zone de jonction peut être très variable, pour les mêmes raisons d'imprécision des points d'impacts des recombinases et d'adjonction de segments de diversité N.
Récemment il a été mesuré qu'un nombre minimum de 25.106 TCR différents étaient représentés parmi les lymphocytes T naifs circulants. Au contraire les lymphocytes T mémoires, qui représentent pourtant environ 1/3 des lymphocytes T totaux, n'expriment qu'une diversité restreinte, estimée à 1-2.105.
Les zones d'interaction avec l'antigène sont semblables à celles des Ig: chaque domaine Va et Vb présentent 3 boucles émergeant du feuillet b plissé. Ces boucles représentent les CDR 1-3 (complementary determining regions) supportant l'essentiel de la variabilité des TCR. CDR1 et 2 sont codés par les gènes Va et Vb et du fait de l'absence de mutations somatiques, leur variabilité est limitée à celle existant dans le génome de l'individu. Au contraire les 2 boucles de CDR3, résultant des jonctions V(D)J des gènes a et b, avec soustraction/addition de bases, représente l'essentiel de la variabilité du TCR.
Comment interagit le TCR avec le complexe CMH-peptide ?
Ce dernier représente un surface plane, constituée sur les bords par les 2 hélices a de la molécule du CMH, le peptide se détachant sous formes de protrusions dans la partie centrale. Le TCR vient se positionner en diagonale sur cette surface : les boucles CDR1 et CDR2 de la chaîne a du TCR reconnaissent essentiellement les hélices a du CMH situées du côté NH2 terminal du peptide. De la même façon, les boucles CDR1 et CDR2 de la chaîne b, sont situées en position opposée sur ces hélices a. Le contact du TCR avec le peptide se fait essentiellement par les boucles hypervariables CDR3 de ses 2.

Les lymphocytes T à récepteur ab classique reconnaissent dans leur grande majorité, des peptides présentés par des molécules HLA I ou II.
Il existe des sous populations à TCR ab capables de reconnaître des antigènes glycolipidiques des parois bactériennes

Les lymphocytes T à récepteurs gd:
La diversité de leur répertoire est beaucoup plus limitée que celle des lymphocytes T ab. De plus dans leur répartition tissulaire privilégiée, essentiellement au sein des épithéliums muqueux et cutanés (40-50% des lymphocytes des épithéliums intestinaux sont des T gd) révèle une utilisation quasi exclusive d'une seule combinaison gd: V5J1C1g/V1D2J1Cd dans la peau, V6J1C1g/V1D2J1Cd dans le tractus génital, pour ne citer que 2 exemples. Pour pallier ce déficit de diversité, les lymphocytes T gd exercent leurs fonctions de surveillance immune dans les muqueuses d'une façon très différente de celle des lymphocytes ab classiques. Le recepteur gd est une sorte de détecteur universel de l'état de stress dans lequel peut se trouver une cellule épithéliale. Celle ci, quel que soit l'agresseur, va exprimer en surface des molécules de stress reconnues par les TCR gd. Citons un seul exemple, démontré: des cellules épithéliales intestinales infectées vont produire en surface des molécules HLA-I like, MICA et MICB, cibles des TCR gd, permettant l'élimination par cytolyse des cellules épithéliales concernées. Immobilisées au sein des épithéliums, monitorant individuellement les cellules épithéliales, les lymphocytes T gd constituent une première ligne de défense essentielle contre les agressions extérieures, ainsi qu'un pont entre immunité naturelle et adaptative.

III-4-3 -La cellule dendritique 3ième partenaire pour la reconnaissance de l'antigène par les lymphocytes T

Les véritables initiateurs et modulateurs de la réponse immune sont les cellules dendritiques (CD). Ce sont des cellules d'origine hématopoiétique, appartenant à la lignée myéloide (monocytes, polynucléaires), présentes en très faible nombre dans la circulation, mais infiltrant tous les tissus. Elles sont particulièrement abondantes dans la peau et les épithéliums malpighiens des muqueuses où elles sont dénommées cellules de Langerhans.
La rencontre entre un antigène, pouvant se situer dans n'importe quel tissu, et les lymphocytes spécifiques naifs correspondants, peu abondants, constitue un évènement très improbable. La principale raison d'être des CD est d'exercer une fonction permanente de sentinelle et de capture des antigènes, de les transporter dans les organes lymphoides secondaires et grâce à un équipement stimulant optimal, d'activer les lymphocytes T, helpers et cytotoxiques. Par ailleurs, les CD jouent un rôle fondamental dans le maintien d'un état de tolérance aux antigènes du soi, non présents dans le thymus, à l'égard desquels la sélection négative centrale n'a pu se produire.

Les CD n'ont pas de récepteurs spécifiques les rendant particulièrement aptes à exercer leurs fonctions, si efficaces, de cellules présentatrices d'antigènes (CPA). Les différences d'avec d'autres cellules comme les macrophages et lymphocytes B sont quantitatives: après capture de l'antigène, les CD matures expriment 10 à 100 fois plus de molécules du CMH de classe II que les autres CPA. Il en est de même pour les molécules d'adhésion (CD54, CD58), de costimulation (CD80, CD86), la sécrétion de cytokines inductrices de la réponse immune comme l'IL12. Surtout, le devenir des antigènes endocytés est clairement distincts entre macrophages et CD. Chez les premiers, l'antigène est véhiculé par voie d'endocytose, jusqu'aux lysosomes où ils subissent une dégradation quasi complète en amino acides. Dans les CD, les antigènes partiellement protéolysés en peptides, rencontrent un compartiment riche en molécules du CMH de classe II, dans les endosomes tardifs, favorisant un chargement d'un très grand nombre de ces molécules présentant les peptides immunogènes aux lymphocytes TH. Arrivées en surface, ces molécules y persisteront plusieurs jours, sans réinternalisation, favorisant aux maximum un dialogue avec les lymphocytes T.
Les CD qui se trouvent dans tous les tissus de l'organisme sous forme immature, sont bien adaptées à leur fonction de sentinelle: émission permanente de fins et longs prolongements ou de voiles qui s'étendent puis se rétractent, abondance de récepteurs d'endocytose (Mannose récepteur, FcgR, FceR), capacité de récuperer de grandes quantités de la phase liquide environnante par le mécanisme de la macropinocytose. Après capture des antigènes et sous l'influence de signaux de danger exogènes, émis par les microorganismes (LPS, acides lipotéichoiques, mannanes, ARN double brin viral, ilôts CpG) ou par la réaction inflammatoire qui découle de leur présence (cellules nécrotiques, IL1, TNF), les CD quittent leur lieu de résidence et gagnent le tissu lymphoide le plus proche par voie lymphatique afférente. En un jour environ, les CD effectuant cette migration, seront devenues matures, auront perdu leurs capacités de capturer des antigènes mais au contraire seront devenues des professionnelles de leur présentation. Dans la zone riche en lymphocytes T, les CD présentent des épitopes sur leurs molécules CMH de classe II aux lymphocytes T CD4 auxiliaires. L'activation de ces derniers qui en résulte, permet d'une part l'acquisition, en retour, par les CD d'une compétence suffisante pour leur permettre d'activer des lymphocytes T CD8, cytotoxiques, d'autre part d'activer des lymphocytes B ayant endocyté l'antigène, parvenu librement dans le ganglion, via leurs IgS et présentant les mêmes épitopes/CMH classe II que les CD. La plupart des lymphocytes B, lors de cette réponse primaire, évoluerons vers des plasmocytes sécréteurs d'IgM. Quelques uns d'entre eux, migreront vers des follicules primaires, subiront une expansion clonale considérable avec mutations somatiques altérant la spécificité des anticorps synthétisés et commutations des isotypes produits, débouchant sur la production de plasmocytes sécréteurs d'Ig de forte affinité pour l'antigène ainsi que de lymphocytes B mémoires à longue durée de vie.