PATHOLOGIES
AUTOIMUNES: ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES, DIAGNOSTIQUES ET PRINCIPES DU TRAITEMENT
Dominique Bernard,
Bernard
Conte-Devolx et Brigitte Granel (Service du: Pr Pierre-Jean
Weiller)
PLAN
1-Introduction
1-Mécanismes fondamentaux
2-1 Tolérance
2-2 Mécanismes de
l'autoimmunisation
2-3 Mécanismes des
lésions:
maladie par autoanticorps ou avec
autoanticorps?
Rôle des anticorps
Rôle des CIC
Rôle des lymphocytes
3-Aspects
épidémiologiques
prévalence, incidence, évolution, mortalité, économie de la santé
facteurs génétiques
facteurs environementaux
infections
médicaments
endocrino, grossesse
psycho
4-Aspects diagnostiques
4-1-Diagnostic clinique
4-1-2 Maladies autoimmunes spécifiques d'organe
4-2- Les autoanticorps les plus pertinents
4-3-Notion de seuil et d'autoimmunité physiologique
4-4-Dépistage?
4-5-Autres éléments:
inflammation,
histopathologie,
génétique
5-Principes du
traitement
5-1- thérapeutiques
immunologiques
anti-inflammatoires
immunosuppresseurs
autres
immunomanipulations
Ig IV, cytokines et anti-cytokines, echanges plasmatiques, …
5-2- Thérapeutiques
métaboliques
5-3- Autres:
diététique,
crénothérapie,
, rééducation,
douleur,
soins palliatifs,
Prévention?
Suivi du traitement
Aspects éthiques?
Les
maladies auto-immunes sont des maladies dans lesquelles les lésions observées sont dues à
la mise en jeu d’une
réaction immunitaire vis à vis des constituants du soi. Il faut cependant
savoir que la présence d’auto--anticorps non pathogènes, généralement à
taux faible, est un phénomène possible normal chez un sujet
sain., surtout chez la femme.
Les maladies auto-immunes (
MAI) ne
peuvent donc être définies que sur un ensemble de critères cliniques et biologiques
déterminés , parmi
lesquels le titre des auto-anticorps ( Aac) est fondamental. Ces maladies peuvent être schématiquement
divisées en maladies auto-immunes
spécifiques d’organes ou de tissus
(comme les thyroïdites auto-immunes, la myasthénie et le pemphigus) ou et maladies auto-immunes non
spécifiques d’organes encore appelées maladies systémiques
(autrefois nommées collagénose, terme limitatif et incorrect qu’il ne faudrait
plus utiliser) (tableau 1). Le prototype de ces dernières est le lupus érythémateux aigu disséminé (LED). La prévalence globale des MAI
, bien que certaines d’entre elles soient très rares, fait de ce groupe
de maladies un
problème de Santé Publique,
au même titre que
les maladies cardiovasculaires et cancéreuses. Enfin, une meilleure compréhension de leur
physiopathologie a permis des progrès considérable dans la thérapeutique
des plus graves d’entre
elles.
Après
un bref rappel
indispensable des
mécanismes fondamentaux, physiologiques et physiopathologiques, nous suivrons le plan fixé
par l’intitulé de
la question :Aspects épidémiologiques, aspects diagnostiques (en insistant
sur le diagnostic biologique et en ne
prenant que quelques exemples pour illustrer le diagnostic clinique qui fait spécifiquement l’objet d’autres questions du
programme) et
principes du traitement.
La tolérance est un état de
non réponse immune à un antigène,
spécifique de cet antigène; c'’est un phénomène actif,
induit par un contact préalable avec l'’antigène. Normalement, un
organisme est tolérant à ses propres constituants: c'’est la tolérance du soi ou
auto-tolérance. Celle-ci peut affecter les lymphocytes T et B; mais plus les T
que les B.
2-1-1 La tolérance des T est
induite essentiellement dans le thymus par délétion clonale des clones T autoréactifs (c.a.d. dont les
récepteurs, les T Cell Receptors/TCR, peuvent reconnaître un épitope du Soi), pendant leur maturation.
Le répertoire T est
en effet façonné par le double jeu des sélections positive, puis négative.
Sans revenir sur la génération
aléatoire de la diversité des TCR, il faut se rappeler que, dans un premier
temps, dans le cortex thymique, les lymphocytes T ayant acquis des TCR
fonctionnels vont être sauvés d'’une mort programmée
apoptotique si ces récepteurs
reconnaissent avec une avidité suffisante les molécules du CMH exprimées sur
les cellules épithéliales thymiques; c'’est la sélection positive;
elle concerne des cellules T CD4+/CD8+ qui deviennent alors des T CD4+ ou des T
CD8+ selon qu'’elles ont reconnu une
molécule de classe II ou de classe I, respectivement. Dans un second temps, les
cellules CD4+ ou CD8+ qui reconnaissent, semble-t-il avec une assez forte
avidité, un épitope du soi présenté à la jonction cortico-médullaire par des
cellules dendritiques ou des macrophages, en association avec une molécule du
CMH, sont éliminées par apoptose: c'’est la sélection négative ou
délétion clonale.
Ainsi, la grande
majorité des clones T autoréactifs sont éliminés. Cependant, certains d'’entre eux échappent à la
délétion clonale thymique, soit parce que l'’autoantigène correspondant n'’est pas exprimmé dans le
thymus(autoantigènes séquestrés), soit parce que l'’épitope en question n'’est pas reconnu avec une
avidité suffisante (ces épitopes sont appelés cryptiques par opposition aux épitopes
immunodominants).
2-1-2 Trois mécanismes
additionnels contribuent à l'’autotolérance en contrôlant les clones T ayant échappé à la
délétion clonale thymique.
-
L'’ignorance, ou indifférence des T, concerne les épitopes
présentés par les cellules des tissus qui n'’expriment pas de molécules du
CMH: les T peuvent entrer en contact avec eux sans les "« voir" », puisqu'’ils ne peuvent reconnaître qu'’un complexe épitope-CMH.
L'’anergie est un état de non réponse spécifique induit dans
un lymphocyte T par une stimulation antigénique spécifique non accompagnée des
signaux de "« costimulation" » délivrés par certaines
molécules membranaires des cellules présentatrices d'’antigènes (molécules B7
p.ex.).Ces molécules sont exprimées essentiellement par des cellules
présentatrices activées; en leur absence, le lymphocyte T n'’est pas tué, mais fonctionnellement inactivé, "« anergisé" ».
Le
troisième mécanisme est le contrôle des clones T autoréactifs par des
lymphocytes T suppresseurs qui paraissent former un réseau analogue au réseau
idiotypique des anticorps.
2-1-3 La délétion et l'’anergie
des lymphocytes B peuvent survenir au niveau central (moelle
osseuse) ou périphérique ( ganglions lymphoïdes, rate,…).
La tolérance des B
est moins efficace que la tolérance des T: de nombreux lymphocytes B persistent
dans l'’organisme; mais il faut se souvenir
que la pleine activation des B nécessite, en règle, la coopération de cellules T, spécifiques d'’un autre épitope (épitope dit
"« porteur" ») de la même molécule ; le lymphocyte T fournissant au lymphocyte B un
2° signal ( le 1° signal est donné par la reconnaissance de l’épitope dit
« hapténique » par le récepteur B) . Donc, en l'’absence de T autoréactifs
fonctionnels, les B autoréactifs ne sécréteront guère d'’autoanticorps: ce sont les
autoanticorps dits "« naturels" » (IgM, faible titre, polyspécifiques,
non pathogènes).
2-1-4 Au total, l'’autotolérance
repose essentiellement sur la tolérance des lymphocytes T dont on peut penser qu'’elle pourra être "« court-circuitée" » de différentes manières,
fournissant alors au lymphocyte B le 2° signal nécessaire à la production de
grandes quantités d'’autoanticorps potentiellement
pathogènes..
2-2
MECANISMES
DE L’AUTOIMMUNISATION
Mécanismes de l'autoimmunisation
Les mécanismes
conduisant à une production d’autoanticorps pathogènes par une rupture durable de
l’autotolérance sont mal
connus. La contribution indiscutable de
facteurs génétiques et de facteurs environnementaux ainsi que les résultats
obtenus dans les modèles expérimentaux de MAI montrent que cette
rupture est « multifactorielle ». Les principaux
mécanismes qui pourraient être impliqués(et intriqués) sont les suivants:
Court-circuit des T
auxilliaires tolérants : un antigène exogène
peut présenter des similitudes de structure avec un antigène du soi de telle sorte que la même molécule portera des épitopes du Non Soi
et un épitope du Soi. Ainsi, des lymphocytes T reconnaissant un épitope étranger, non toléré, pourront coopérer
avec des lymphocytes B dirigés contre l’épitope commun au Soi et à l’antigène exogène,
permettant ainsi aux B de produire de
grandes quantités d’autoanticorps.
Ce mimétisme
moléculaire pourrait rendre compte du rôle des infections dans l’autoimmunité. De façon
analogue, la modification physique (U V, chaleur) ou chimique (médicaments
hapténiques) d’un autoantigène peut
déclencher une autoimmunisation.
L’expression anormale des molécules de classe II à la surface des
cellules parenchymateuses, qui, naturellement, n’en expriment pas, pourrait permettre à des T ayant échappé à la
délétion et à l’anergie de « voir » un autoantigène. Des infections, en
particulier virales peuvent induire une
telle
expression.
On sait qu’expérimentalement cela n’est pas suffisant pour induire une autoimmunité-maladie, mais il faut toujours
se rappeler que l’autoimmunisation est multifactorielle.
Un défaut de contrôle
par des cellules T suppressives pourrait contribuer à l’autoimmunisation, comme
le montrent certains modèles animaux et comme
le suggèrent
les déficits en fonction Tsuppressive constatés dans nombre de MAI.
Une hyperactivité des T
ou/et des B est aussi évoquée et constatée dans des MAI, en
particulier systémiques. Elle peut être due à une infection
des B par le virus d’Epstein Barr, à l’activation polyclonale
par un super antigène (infectieux,…), à une GVH, à un traitement par l’IL2 ou à un défaut d’apoptose (gène lpr
causant un déficit en Fas). On peut, là aussi, souligner le caractère
multifactoriel de l’autoimmunité-maladie, car si une
infection EBV s’accompagne de la
production d’autoanticorps, celle-ci est transitoire et ne conduit qu’exceptionnellement à une
MAI.
Un défaut de contrôle par le réseau idiotypique est aussi suggéré par
des modèles animaux et par l’efficacité du traitement de certaines
autoimmunisations par les Immunoglobulines Intraveineuses dont on a
pu montrer que les anticorps anti-idiotypes
étaient le principe actif .
Enfin, vis à vis des autoantigènes séquestrés il ne
semble pas y avoir de tolérance et on comprend qu'’une lésion traumatique d'’un oeilœil oeil puisse entraîner une lésion autoimmune de l'’autre oeilœil (ophtalmie sympathique), puisque les antigènes du cristallin sont
séquestrés; . Cependant;, la notion de cofacteurs est encore soulignée par
la corrélation entre la survenue de l'’ophtalmie sympathique et la septicité decelle d’une réaction inflammatoire
au niveau de la plaie pénétrante de l'’oeilœil.
2-3 Mécanismes des
lésions:MECANISMES DES LESIONS
2-3-1
maladies
par autoanticorps ou avec autoanticorps ?
Les autoanticorps sont, à ce jours, les principaux
marqueurs immunologiques des MAI; cependant, pour certains d'’entre eux, la question se pose de leur
responsabilité dans la pathogénie de la maladie. Sont-ils la cause ou la
conséquence des lésions observées? C'’est pourquoi il est plus correct de définir les MAI
comme des maladies
avec autoanticorps
(avec des taux "« significatifs" » de certains autoanticorps) plutôt que comme des maladies par autoanticorps. La
meilleure preuve de leur pathogénicité est donnée par l'’efficacité du transfert de la maladie, ou au moins
des symptômes, par le sérum d'’un animal atteint à un animal sain. Chez l'’homme, ce type de preuve est apportée par la constatation du
transfert materno-foetalfœtal transitoire de la maladie ou de ses symptômes (Lupus néonatal, thyréotoxicose néonatale,...…).
2-3-2
Rôle
des anticorps
Les autoanticorps peuvent être responsables des lésions de plusieurs façons:
En fixant et en activant le système du complément
sur la membrane de la cellule portant l'’antigène cible, provoquant la lyse de cette cellule
(Anémie Hémolytique Autoimmune).
En opsonisant la cellule ou la structure portant l'’autoantigène correspondant, provoquant
ainsi sa destruction par les macrophages
(MyasthéniePurpura Thrombopénique
Idiopathique).
En modifiant le signal transmis par un récepteur
cellulaire, soit dans le sens de l'’activation, comme les anti-récepteurs de la TSH
dans la maladie de Basedow, soit dans celui de l'’hinibition, comme les anti-récepteurs de l'’acétyl-choline dans la Myasthénie où plusieurs
mécanismes concourrent au blocage de la plaque motrice.
En provoquant la formation durable de Complexes
Immuns Circulants (CIC) qui pourront se déposer dans les vaisseaux et entraîner des lésions de vascularite dans divers
organes, sans rapport avec la spécificité tissulaire des autoanticorps (Lupus
Erythémateux Disséminé).
Rôle des
CIC
2-3-3
Rôle des lymphocytes T
Des lymphocytes T peuvent
aussi , et, ce, de
manière conjointe ou isolée, être directement responsables des lésions de certaines MAI. Cela est certain
dans des MAI expérimentales comme l'’Encéphalomyélite Autoimmune Expérimentale (EAE) où etdans le
Diabète Insulinodépendant (DID) de la souris NOD, par exemple , où la
maladie n'’est pas transmissible par le sérum, mais seulement
par les lymphocytes T. C'’est probable, mais moins facile à prouver , dans
certaines MAI humaines comme la Polyarthrite Rhumatoïde (PR) et le
DID de type I.
3-Aspects épidémiologiquesASPECTS
EPIDEMIOLOGIQUES
EPIDEMIOLOGIE
3-1 INCIDENCE ET PREVALENCE
L’épidémiologie
des maladies auto-immunes reste difficile à déterminer avec précision si l’on
veut éviter les biais de sélection du fait du regroupement des patients dans
les grands centres hospitaliers. Par exemple, la
thyroïdite auto-immune resteles pathologies thyroïdiennes dysimmunitaires sont une
maladie extrêmement fréquentes (avec une incidence de la
maladie de Basedow de 2 de 200 à 300à 3 cas
pour 100 000
femmes et une prévalence de l’ordre de 1% chez la
femme qui est touchée 10 fois plus souvent que l’homme,), alors que la le lupus érythémateux
aigu disséminé est une maladie beaucoup plus rare avec une incidence d’environ
1 à 10 pour 100 000 habitants et une prévalence de 15 à 50 pour 100 000. Il en
est de même pour la sclérodermie qui a une incidence d’environ 2 pour 100 000
habitants avec une prévalence de 20. L’incidence de la sclérodermie est
cependant probablement sous-estimée, car les premiers symptômes ne sont bien
souvent rattachés à la maladie que plusieurs années plus tard. L’incidence de
la dermatopolymyosite est d’environ 0,2 à 0,8 cas pour 100 000 habitants et sa prévalence varie de 5 à 10. La polyarthrite
rhumatoïde et le syndrome de Gougerot Sjögren sont par contre des maladies
systémiques plus fréquentes. La prévalence de la polyarthrite rhumatoïde est
de 0,5 à 2% 500 à 2000 pour 100 000 chez la femme et 0,3 à 1% 300 à 1000 pour 100 000 chez
l’homme. Pour le syndrome de Gougerot-Sjögren, l’incidence est d’environ 200
cas sur 100 000 habitants. Le Diabète Insulinodépendant de type 1 est aussi
très fréquent (prévalence : 200 à 300 pour 100 000). La prévalence de la
maladie coeliaque paraît largement sous-estimée (100 à 200 pour 100 000) puisque des études
récentes de dépistage des formes frustes la situe à près de 1/200 ! Au total, une meilleure
efficacité diagnostique, l’augmentation de la durée de vie des populations et la diminution de la
mortalité des plus
sévères d’entre elles grâce à une meilleure prise en charge thérapeutique,
font du
groupe des MAI un problème de Santé publique important, que l’on situe juste derrière
les cancers et les maladies cardiovasculaires avec une prévalence globale estimée autour
de 5 à 10%.
3-2 SEX RATIO
De
façon générale, les maladies auto-immunes s’observent préférentiellement chez
la femme. Si l’on prend l’exemple du lupus érythémateux aigu disséminé, la
prédominance féminine est très nette avec un sexe ratio de 9 pour 1. Pour la
sclérodermie, la prédominance féminine est de 3 à 6 femmes pour 1 homme. Ces
maladies s’observent à tout âge mais, préférentiellement chez la femme, préférentiellement en période d’activité ovarienne, avec un pic de fréquence entre 10 et 40 ans
pour le lupus érythémateux aigu disséminé et entre 30 et 50 ans pour la
sclérodermie. Les dermatopolymyosites ont deux pics de fréquence : l’un
dans la deuxième enfance et l’autre entre 40 et 60 ans. Le syndrome de Gougerot
Sjögren s’observe quant à lui autour de la période de la ménopause (âge moyen
lors de l’apparition du premier symptôme de 43 ans). Les maladies auto-immunes
touchent toutes les ethnies mais le lupus érythémateux aigu disséminé est plus
fréquent et souvent plus grave chez les sujets de race noire ou les asiatiques.
3-3
FACTEURS GENETIQUES
Les
maladies auto-immunes sont d’origine « multifactorielle. » En effet, la
prédisposition à ces maladies repose le plus souvent à la fois sur des facteurs propres à l’individu (facteurs
génétiques et endocriniens) et des facteurs d’environnement. L’existence d’une prédisposition génétique est
démontrée par les formes familiales de maladies auto-immunes spécifiques ou non
spécifiques d’organes (la fréquence des formes familiales du lupus érythémateux
disséminé est évaluée à environ 8%) et surtout par la concordance de ces
maladies chez les jumeaux monozygotes (25% et 30% de concordance dans le LED et le DID; respectivement). Cependant cette
concordance n’est que partielle, ce qui suggèrene dépasse
par 40%, suggérant le rôle d’autres facteurs, en
particulier l’environnement.
Les
facteurs génétiques associés aux maladies auto-immunes ont initialement
concernés certains phénotypes du complexe majeur
d’histocompatibilité (CMH). Leur implication comme terrain
génétique favorisant l’émergence de maladies auto-immunes est variable selon
les maladies étudiées : . Elle est forte et précise forte pour
certains allèles de DR1 et DR4 (appartenant au CMH de classe II) au
cours de la polyarthrite rhumatoïde, les allèles de susceptibilité codant pour une séquence d’acides aminés commune en position 70-74 de
la chaîne DRβ. Elle est forte et précise
aussi dans le cas du Diabète Insulinodépendant
pour les allèles DR3 et DR4 (surtout s’ils sont associés) et plus précisément pour les allèles DQB1, dont ceux qui codent pour
une alanine, une sérine ou une valine en
position 57 sont des gènes de susceptibilité, alors que ceux qui codent pour un aspartate en cette même position 57 sont
protecteurs . 90% des maladies coeliaques
expriment l’haplotype B8-DR3-DQ2. L’implication des gènes du CMH est par contre plus
faible , bien que significative, pour la plupart des autres faible MAI ; c’est par exemple
le cas pour pour DR2 ou DR3 dans le lupus
érythémateux aigu disséminé (38% des LED possèdent DR3, contre 20% chez les
témoins. Les
déficits en complément (fractions C1q, C1r, C1s, C2 et C4)
sont associés a une incidence accrue de maladies auto-immunes. Le prototype est
le déficit complet en C1q C4 qui s’accompagne
presque constamment d’un lupus érythémateux disséminé. Le déficit en
immunogloblines A est également fréquemment associé à des désordres
auto-immuns. Actuellement
d’autres gènes sont en
étude au cours des maladies auto-immunes, comme les
gènes portant sur certains récepteurs des immunoglobulines et sur les
récepteurs des lymphocytes T, sur des gènes de cytokines et sur des gènes
régulant les phénomènes d’apoptose (Fas ligand, bcl2 ..) ou de régulation de
l’activation lymphocytaire (CTLA-4, CD40 ligand …). Au total, la susceptibilité aux MAI est multipolygénique, ce que confirment les
études en cours dans les modèles animaux de MAI: 7 à 10 loci sont impliqués
dans la susceptibilité à l’EAE; il en est de même pour le DID et pour
le Lupus murins.
Les
Parmi les facteurs
d’environnement incriminés, comprennent les infections l’implication des infections est suggérée par de nombreux
arguments indirects, comme, par exemple, une fréquence anormalement
élevée d’anticorps
anti virus d’Epstein-Barrretrouvées fréquemment associées à dans certaines maladies auto-immunes comme l’infection
par le virus d’Epstein Barr dans la polyarthrite rhumatoïde et la Sclérose En Plaques.
Il existe aussi, pour certaines ces 2 maladies, comme par
exemple la polyarthrite rhumatoïde, un gradient géographique de
fréquence nord/sudSud / Nord qui ne peut
se résumer à la seule contribution de facteurs génétiques, suggérant là encore
un facteur environnemental. Plus pertinentes sont les communautés de
structures entre bactéries et
autoantigènes qui
rendent compte de la pathogénie de l’arthrite aux adjuvants du rat (Mycobacterium tuberculosis
et membrane synoviale) et de celle du Rhumatisme Articulaire Aigu de l’homme (protéine M du streptocoque et
endocarde). Cependant de tels arguments directs sont rares et les
infections ne peuvent probablement
pas, à elles seules,
êtres responsables de maladies auto-immunes; elles surviennent
probablement sur un terrain génétique favorisant ou sont associées à d’autres
facteurs de susceptibilité à ces maladies.
Les
hormones sexuelles ont un rôle important rôle dans
l’apparition de maladies auto-immunes. Les modèles expérimentaux d ’animaux, la
survenue des maladies auto-immunes essentiellement préférentiellement chez
la les femmes en période
d’activité génitale et les
rôles possiblement
parfois aggravants de la grossesse et de
la pilule contraception hormonale confirment l’importance cette importancede l’environnement hormonal.
De façon générale, les estrogènes oestrogènes sont impliquées dans le
déclenchement de l’auto-immunité, avec les mêmes réserves que celles déjà
citées concernant le rôle des infections; ce sont davantage probablement des facteurs déclenchant
qui révèlent la présence d’un terrain auto-immun sous-jacent.
Les
rayons ultraviolets sont également capables de déclencher une maladie
auto-immune et on connaît le caractère très photosensible de l’éruption cutanée
du lupus.
De
même, certains médicaments induisent
l’apparition d’auto-anticorps et de certaines manifestations cliniques de
maladies auto-immunes (le modèle classique est celui du traitement par
procaïnamide dans l’apparition d’un lupus érythémateux disséminé). Des
médicaments plus récemment utilisés comme l’interféron alpha (prescrit par
exemple dans le traitement des hépatites virales ) et les anti-tumor necrosis necrosis factors alpha
peuvent induire une auto-immunité biologique qui peut même parfois même s’accompagner
de manifestations cliniques.
L’exposition
professionnelle à des substances toxiques a été impliquée
dans la survenue d’une sclérodermie. L’exposition à la silice est parfois
retrouvée chez les patients présentant une sclérodermie. Le syndrome d’Erasmus
est défini par l’association silicose-sclérodermie. Les sujets en contact avec
du chlorure de vinyle peuvent développer un syndrome de Raynaud avec sclérose
cutanée et une acro-ostéolyse. Le syndrome de l’huile toxique espagnole est un
modèle de sclérodermie induite. De façon plus discutable, la pose d’implants en silicone a été
incriminée dans
l’apparition d’une sclérodermie. La recherche d’un facteur d’environnement doit
être effectuée lors du diagnostic de sclérodermie, surtout si elle survient
chez un homme.. Enfin,
la sclérodermie et la dermatopolymyosite sont parfois associées à un cancer et
sont alors considérées comme des syndromes paranéoplasiques. Ces deux maladies
imposent donc la recherche d’une néoplasie sous-jacente.
4-Aspects
diagnostiques4- ASPECTS DIAGNOSTIQUES
4-1-Diagnostic clinique
4-1-1 Les autoanticorps les plus pertinents
Les autoanticorps (Aac) sont les principaux
marqueurs immunologiques des MAI. Ils peuvent être utiles dans 3
circonstances : établir un diagnostic
difficile, poser le diagnostic étiologique d’un syndrome ou suivre l’évolution d’une MAI sous traitement. Par
contre, ils ne peuvent pas servir d’ outil de dépistage d’une MAI donnée au sein de l ‘ensemble
d’une population
du fait de la faible prévalence de la maladie considérée et de la présence de quelques
« faux positifs » dans la population normale L’existence de l’autoimmunité
physiologique , qui se traduit par des taux faibles ou très faibles d’AAc chez l’individu normal,
permet de bien comprendre la notion de seuil : un titre d’autoanticorps inférieur à ce
seuil n’aura pas de signification pathologique. Ce seuil est variable d’un autoanticorps à un autre , selon la technique utilisée et, éventuellement, selon le sexe et l’âge ; il doit être
signalé par le biologiste et pris en compte par le clinicien. Nous n’envisagerons que les
autoanticorps les plus pertinents sur le plan du diagnostic ; successivement les
anti-antigènes nucléaires, non spécifiques d’organe, les autres autoanticorps non
spécifiques d’organe et les autoanticorps spécifiques d’organe ou, du moins, associés à des
MAI spécifiques d’organe.
Autoanticorps
anti-antigènes nucléaires
. La recherche d’autoanticorps
anti-noyaux des cellules (AN)
est le test de dépistage le plus sensible et le plus
utilisé pour les MAI systémiques.
Ce test utilise actuellement des cellules d’origine
cancéreuses (HEp2) fixées sur une lame et la présence d’anticorps
anti-nucléaires est révélée par une technique d’immunofluorescence indirecte. La positivité du test
indique la présence d’anticorps dirigés contre un ou plusieurs antigènes nucléaires que l’on pourra ensuite caractériser par d’autres
techniques. On
peut déjà apprécier le type de
fluorescence (homogène souvent
associée à la présence d’anticorps anti-histone ou anti-ADN, périphérique
plus évocatrice de la présence d’anti-ADN, mouchetée associée à la présence
d’anticorps reconnaissant diverses nucléoprotéines solubles comme les Sm, les
RNP, SS-A et SS-B et enfin nucléolaire
ou centromérique au cours de la
sclérodermie). Il faut aussi apprécier le titre des AN qui se défini par l’inverse de la
dernière dilution pour laquelle ils restent positifs. Le seuil est fixé autour de
80 ou 100, voire
plus haut, chez l’individu âgé, surtout la femme. Dans le lupus systémique,
les AN sont présent dans plus de
90% des cas et ils ont souvent des titres supérieurs ou égaux à 500. Ces autoanticorps se
retrouvent également dans d’autres maladies auto-immunes systémiques avec une
fréquence assez
élevée qu’il est difficile d’appréhender d’après les données de la littérature qui sont très
discordantes (variations techniques, biais de recrutement, etc…) :de 13 à 96% ( !) au cours des sclérodermies,
de 40 à 70% dans le Syndrome de Gougerot- Sjögren, de 15% à 30% dans
les dermatopolymyosites , de 30 à 70% dans la Polyarthrite Rhumatoïde, et de 100% dans les Connectivites Mixtes. Il peut aussi être positif ,
mais en général à des
titres faibles de l’ordre de 100 ou 200, dans diverses maladies (leucémies,
cancers, infections virales..) et même chez des sujets normaux, surtout âgés). C’est donc, vis à vis du LED,
un test très sensible mais peu
spécifique.
La mise en évidence d’anticorps
anti-ADN natif
est le signe biologique le plus spécifique du LED. Le test de référence est le test radio-immunologique de Farr, mais
d’autres sont possible comme le test d’immunofluorescence indirecte à partir du kinétoplaste de Crithidia luciliae ou un test ELISA. A titre
d’exemple, le test de Farr est positif chez 50 à 95% des sujets atteints de LED. Plus
souvent positif en
phase active qu’en
phase inactive de
la maladie , il peut se négativer sous
traitement. Il est exceptionnellement positif dans d’autres maladies que le LED
dont il est donc un test très spécifique et assez sensible.
Les anticorps anti-antigènes nucléaires solubles reconnaissent des protéines non basiques et
relativement solubles dans les tampons salins. Nombre de ces protéines solubles
sont liées à des petits ARN riche en uridine de faible poids moléculaire,
présents dans le nucléoplasme, le nucléole mais aussi, pour certains, le cytoplasme. Cette
catégorie regroupe principalement les anticorps anti-Sm, -RNP , -SS-A (Ro), -SS-B (La) ,- PMScl,- JO1 et -Scl70 (ou anti-ADN
topoisomérase I). La
recherche de ces
anticorps n’est
indiquée, en règle, que lorsque la recherche des AN par immunofluorescence
s’est révélée positive. Elle fait appel à une technique d’immunodiffusion (technique d’Ouchterlony) complétée de plus en plus
souvent par des techniques immunoenzymatiques pour leur caractérisation. Les anti-Sm ne se rencontrent guère que dans le LED,
dont ils sont très spécifiques, mais leur sensibilité est
faible (20 à 30%). Les
anti-RNP ne sont pas spécifiques d’une maladie auto-immune mais ils sont presque
toujours positifs( 93 à 100%des cas) dans les Connectivites Mixtes (CM) où leur négativité doit faire discuter la justesse
du diagnostic. Ils
sont en effet présents dans 30 à 40% des
cas de LED et 15 à 20% des cas de Sclérodermie. Au cours du
syndrome de Gougerot Sjögren (SGS), les anti-SS-A et les anti-SS-B s’observent dans 40 à 60% des cas, mais, dans le lupus, les anti-SSA sont présents dans 25 à
35% des cas et les
anti-SS-B dans 10% ; les anti-SS-B sont donc un
peu plus spécifiques du SGS, mais pas très sensibles. Leur intérêt réside plutôt dans les troubles de la conduction
auriculo-ventriculaire que l’on peut observer chez les nouveaux-nés issus de mères
SS-A positives ; cependant, même dans ce cas, cet accident ne survient que
dans environ une
grossesse sur 20. Les anti-SS-A sont aussi retrouvés dans 8 à 30% des
cas de dermatomyosites. Les anti-SS-A, cytoplasmiques, peuvent échapper au
dépistage des AN par immunofluorescence ; il est donc légitime, si l’on soupçonne leur
existence, de les demander même si les AN sont négatifs. Les anticorps anti-PM-Scl s’observent plutôt au cours d’une forme mixte de
polymyosite avec sclérodermie. L’anticorps anti-JO1 (dirigé
contre une sous-unité de l’histidyl-ARN synthase se localisant dans le noyau),
s’observe au cours des dermatomyosites ou polymyosites caractérisées par une fibrose pulmonaire
interstitielle diffuse. Les anti-Scl70, ou topoisomérase I, sont spécifiques de la Sclérodermie Systémique et s’observent dans
20 à 30% des cas. Enfin, les anti-centromères sont
presque spécifiques d’une forme particulière de Sclérodermie, le
syndrome de CREST.
En résumé, les AN
sont le test de dépistage des MAI systémiques, les anti-DNA natif et anti-Sm
sont spécifiques du LED et les anti-antigènes nucléaires solubles sont des
marqueurs plus ou
moins spécifiques d’entités nosologiques dont le diagnostic clinique est
souvent malaisé.
Autres autoanticorps non spécifiques d’organe
Anti-Phospholipides
Les
antiphospholoipides représentent une famille très hétérogène d’autoanticorps dont
l’importance croissante vient de ce qu’ils font partie intégrante de la définition du syndrôme des
antiphospholipides
(SAPL) ; celui-ci associe en effet des thromboses , des
avortements ou des pertes fœtales répétées et des anticorps antiphospholipides. Les
principaux sont les anticardiolipine (ACL), les anticoagulants circulants (ACC) et les anti- bêta 2 glycoprotéine 1 (Aβ2GP1) :
Les ACL sont mis en évidence par un test de type
ELISA. Ils sont
fréquents dans le
LED, surtout si
celui-ci est compliqué d’un SAPL(dit SAPL secondaire) , ainsi que dans le SAPL isolé (dit
primaire) . Les
ACL se rencontrent aussi dans nombre de maladies infectieuses ( où ils ne s’accompagnent pas de thromboses), ce qui rend leur présence
peu spécifique.
Les ACL du LED et
du SAPL se distinguent de ceux que l’on
rencontre dans les infections essentiellement car ils persistent pendant plus
de 3 mois à des taux relativement élevés ; par ailleurs, leur mise en
évidence, par ELISA, nécessite la présence dans
la réaction d’un cofacteur
sérique : la
β2GP1. En réalité, il est de plus en
plus probable que le véritable antigène de ces anticorps est la β2GP1 elle-même, dont la
structure est modifiée par sa liaison avec la cardiolopine (ou avec le plastic irradié d’une plaque ELISA). Au contraire, dans les
infections, les ACL reconnaissent directement la cardiolipine.
Les ACC (ou anticoagulants de type lupique, ou
lupus anticoagulants, ainsi nommés parce qu’ils se rencontraient surtout dans le LED) sont des anticorps antiphospholipides objectivés par un allongement
des tests de coagulation non corrigés par l’apport de plasma normal. Vis à vis du SAPL, Ils ont à peu près la même sensibilité que les ACL,
mais leur recherche en est complémentaire, car ils peuvent être seuls positifs, et réciproquement.
Les anti- β2GP1, recherchés par ELISA sur plaques irradiées, ne se rencontrent guère dans
les infections et sont donc plus spécifiques du SAPL vis à vis duquel ils sont
cependant moins sensibles que les ACL ou les ACC.
Les autres anticorps anti-phospholipides (phosphatidyléthanolamine,
phosphatidyjsérine,…)
et anti-cofacteurs (prothrombine, protéine C, protéine S,…) n’ont pas encore fait
réellement la preuve de leur intérêt clinique.
Facteurs
Rhumatoïdes
Les
Facteurs Rhumatoïdes sont des autoanticorps anti-IgG humaines et/ou animales
(lapin,…) qui reconnaissent des épitopes sur le fragment
Fc. On les détecte et on les dose par le test au latex dans lequel les FR de classe IgM agglutinent des particules de polystyrène
recouvertes d’IgG humaines et
par la réaction de Waaler-Rose où ces anticorps agglutinent des GR humains Rh – sensibilisés par des anticorps de lapin
anti GR humains.
Ces tests d’agglutination ne détectent pratiquement pas les éventuels FR d’isotype IgA ou IgG, mais
sont, en pratique, suffisants pour le diagnostic de la Polyarthrite Rhumatoïde. Sensibilité et spécificité
des FR dépendent
beaucoup du contexte clinique : la sensibilité est d’environ 80% dans une PR évoluant depuis quelques
années mais seulement
de l’ordre de 30% dans les premiers mois de la maladie ( contre 0 à 6% chez les
sujets sains) ;
la spécificité est médiocre (40%) si le contexte clinique est mal ciblé ( fièvre, baisse de l’état
général, arthralgies diffuses) , mais bonne (80%) s’il s’agit de polyarthrites. En effet, les FR sont
fréquents dans les maladies infectieuses chroniques et non exceptionnels dans d’autres MAI et chez les
sujets âgés. Des
titres élevés de FR pourraient être de mauvais pronostic.
Anti-mitochondries
Les anti-mitochondries les
plus fréqemment rencontrés et les plus utiles sont révélés et dosés en routine
par immunofluorescence sur triple substrat (foie,rein et estomac de rat)
dont ils marquent les cellules riches en mitochondries. L’antigène cible est le plus
souvent une sous-unité de 70 kD de la pyruvate deshydrogénase. Ces anticorps, à un titre sup ou égal à 80, ont une excellente sensibilité pour la cirrhose biliaire primitive (CBP) : 90 à 99%, ainsi qu’une très bonne
spécificité puisqu’on
ne les trouve que rarement ailleurs. Il s’agit donc d’un Aac non spécifique d’organe qui est pourtant
très spécifique d’une MAI spécifique du Foie.
Anti-Muscle Lisse
Les anti-Muscle Lisse les plus intéressants en
clinique sont les anti-actine qui, à un titre supérieur ou égal à 80, sont très sensibles et spécifiques vis à vis des Hépatites chroniques autoimmunes ( en
particulier des hépatites autoimmunes de type 1). On les détecte par
immunofluorescence sur triple substrat et les caractérise par
immunofluorescence sur cellules Hep2. Les autres antigènes du cytosquelette sont la cible d’autoanticorps de moindre
intérêt car beaucoup moins spécifiques.
Anti-microsomes
Les
anticorps anti-microsomes de Foie et de Rein (ou anti-LKM pour Liver/Kidney Microsomes, ou encore
anti-Reticulum Endoplasmique) sont aussi détectés par immunofluorescence sur
triple substrat. Les plus utiles en clinique sont les anti-LKM1, dirigés contre
le cytochrome P450 2D6, et rencontrés dans les Hépatites Autoimmunes de type 2
(titre supérieur ou = à 80 dans 80% des cas) , mais aussi
dans l’Hépatite Virale C ( 1 à 5%) et dans les
hépatites induites par l’halothane (25%).
Anti-cytoplasme des polynucléaires
Les
anticorps anti-Cytoplasme des Polynucléaires Neutrophiles( ou ANCA pour anti-Neutrophil Cytoplasm
Antibodies) sont révélés
par immunofluorescence sur des poly nucléaires en culture .Deux aspects prédominent : les cANCA (cytoplasmic ANCA) donnent une fluorescence
clairement cytoplasmique et granulaire ; ils correspondent le plus souvent à des
anti-protéinase 3 que l’on peut caractériser et doser par ELISA et qui
sont très spécifiques de la
Granulomatose de Wegener (sensibilité autour de 66% et spécificité autour de 98%) . Fait intéressant, le titre des
cANCA diminue quand
le traitement est efficace, mais la valeur prédictive de rechute attribuée à une remontée du titre est
très discutée. Le deuxième aspect est moins spécifique : les pANCA donnent une
fluorescence périnucléaire dont la cible n’est qu’une fois sur 2 environ la myéloperoxydase ; les autres antigènes
sont l’élastase, la cathepsine G, la BPI, le lysozyme, la lactoferrine ou indéterminés. Les anti-myéloperoxydase, et, à un moindre degré, les anti-protéinase 3, sont des marqueurs sensibles
d’autres vascularites systémiques : Polyangéite microscopique,
syndrome de Churg et Strauss et Glomérulonéphrite sclérosante pauci-immune. Dans le syndrome de
Goodpasture, les anti-membrane basale glomérulaire sont associés une fois sur 2
à des ANCA.
Autoanticorps associés à
des MAI spécifiques d’organe
Nous
décrirons sous ce titre des
autoanticorps spécifiques de tissus et en
rapprocherons les anti-gliadine parce qu’ils
sont associés à la maladie coeliaque.
Anti-thyroïdiens
Les anti-Thyroglobuline (TG) et les anti-thyroperoxydase (TPO) se dosent par ELISA ; les anti-récepteurs de la
TSH, par une technique radioimmunologique.
Les anti-TPO sont pratiquement constants dans la thyroïdite de Hashimoto et dans le
myxoedème primitif
(99%) et très
fréquents aussi dans la maladie de Basedow (75%) .Les anti-TG sont un peu moins sensibles (85 et 50%, respectivement)
et exceptionnellement isolés ; leur recherche n’est
donc indiquée que devant des anti-TPO négatifs dans un contexte où une thyroïdite autoimmune est
néanmoins suspectée. Les anti-TG et -TPO sont élevés chez 4 à 8% des sujets sains et plus encore chez
la femme et après 60 ans. Ils sont assez souvent % des cas)élevés dans d’autres MAI, sans que l' atteinte fonctionnelle de la glande soit fréquente .
Les anti-récepteurs de la
TSH sont de bons éléments de diagnostic de la maladie de Basedow , le plus souvent.car ils sont élevés dans
90% des cas, rares dans les autres
thyroïdites
et exceptionnels chez les sujets sains. Ils sont clairement pathogènes, stimulant le récepteur, et responsables de
l'hyperthyroïdie
du Basedow (très exceptionnellement ils sont bloquants et responsables alors d'une
hypothyroïdie). Traversant le placenta
(ce sont des IgG), ils peuvent entraîner une hyperthyroïdie néonatale
transitoire.
Anti-peau
Ce sont de bons éléments de
diagnostic dans les MAI Bulleuses;
leur pathogénicité a souvent été démontrée et leurs cibles identifiées. Ils sont dépistés, en routine, par des tests
d'immunofluorescence soit directe, sur une biopsie de peau lésée, soit
indirecte, sur des coupes de peau humaine ou de lèvre de lapin. Les
anticorps anti-substance intercellulaire (inter-kératinocytaires) définissent
le groupe des Pemphigus (pemphigus vulgaire, pemphigus superficiel et pemphigus
paranéoplasique) (ils sont présents dans
90% des cas), tandis que les anti-jonction dermo-épidermique se rencontrent
dans les Pemphigoïdes (pemphigoïde
bulleuse –90%des cas -, pemphigoïde cicatricielle –10 à 30% des cas-, pemphigoïde gestationis) , la Dermatose à IgA linéaire et l'Epidermolyse
Bulleuse Acquise. Le
contexte clinique est particulièrement important car des Ac anti-substance
intercellulaire , pae ex., se trouvent aussi parfois dans les brûlures, les LED et
d'autres maladies de peau. L'immunomarquage en microscopie électronique et les
techniques d'immunotransfert ont permis de caractériser les antigènes cibles
de ces anticorps. Ce sont des techniques trop lourdes pour être pratiquées en routine, mais l'immunotransfert
peut aider à certains diagnostics difficiles car certaines spécificités sont très fortement
associées à telle ou telle
forme clinique. Par exemple:
protéine de 230 kD (BPAg1) des hémidesmosomes de la jonction
dermo-épidermique et Pemphigoïde
Bulleuse, desmoplakine
des desmosomes inter-kératinocytaires et Pemphigus
paranéoplasique.
Anti-récepteur de
l’acétyl-choline
Le
dosage des Aac anti-recepteur de l’acétyl-choline (anti-RACh) est
un dosage radio-immunologique dans lequel le récepteur est
marqué par de l’alpha-bungarotoxine
iodée. La présence de
ces anticorps est très spécifique de la Myasthénie. Sa sensibilité est moyenne dans la
Myasthénie oculaire (50 à 60%) et excellente dans la Myasthénie Généralisée (80
à 95%). La corrélation des titres avec l’activité de la maladie
rendent ce test utile au suivi thérapeutique.Ces anticorps sont pathogènes, comme en témoignent,
entre autres, les syndromes
myasthéniques transitoires observées chez certains10 à 20% des nouveau-nés de mère myasthénique.
Anti-estomac
Les anti-cellules pariétales gastriques et les anti-Facteur Intrinsèque sont associés à la Gastrite Atrophique de type A
et à l’Anémie de
Biermer qui paraît en découler. Les anti -cellules pariétales sont
recherchés par immunofluorescence sur coupes d’estomac de rat ou de souris ; ils reconnaissent
l’ATPase H+/K+ dépendante ,ou pompe à
protons) ; ils sont très fréquents dans l’Anémie de Biermer
(70à 100%), un peu moins dans la Gastrite Atrophique (20 à 50%) et surtout peu
spécifiques puisque on en trouve fréquemment
dans les endocrinopathies
autoimmunes , notamment thyroïdites et DID, dans les cancers gastriques
(20 à 40%) et même chez
les sujets sains, surtout âgés (5 à 15%). Les anti-Facteur Intrinsèque sont,
eux, des marqueurs
de l’Anémie de Biermer dont ils sont très spécifiques, mais leur sensibilité
est plus faible
(50 à 70% des Biermériens). Leur dosage est radioimmunologique.
Anti-membrane basale glomérulaire
Les anti-MBG (membrane basale glomérulaire) sont, au mieux, détectés par
immunofluorescence directe sur la Ponction Biopsie Rénale des
patients suspectés de syndrôme de Goodpasture ; un dépôt linéaire d’IgG est très spécifique de
cette maladie. Ces anticorps peuvent aussi être recherchés par immunofluorescence indirecte
sur coupes de rein
humains ou simiens
ainsi que par ELISA. Ces anticorps reconnaissent
aussi le même
antigène sur la membrane alvéolaire pulmonaire, ce qui explique probablement l’habituelle atteinte
pulmonaire ; c’est le domaine NC1 de la
chaîne α 3 du collagène IV. D’autres antigènes peuvent être la cible d’autoanticorps rencontrés dans
d’autres
glomérulonéphrites (certaines
GN lupiques, la maladie de
Berger.
Anti-système nerveux
Les anti-MAG (myelin associated glucoprotein) sont
des IgM monoclonales et sont associés à des
neuropathies sensitives ou sensitivo-motrices démyélinisantes. On les recherche
par les techniques
d’immunotransfert
dans le cadre de polyneuropathies associées à une IgM monoclonale. Les anti-gangliosides (ce sont des glycolipides
ubiquitaires dont le Système Nerveux est particulièrement riche) les plus
fréquents en clinique sont les anti-GM1. Des IgM (polyclonales)anti-GM1 se rencontrent chez 30 à 50%
des patients atteints de Neuropathies Motrices Multifocales avec Bloc de
Conduction(NMMBC). Ils ont un grand intérêt pronostic car ils prédisent une sensibilité de la neuropathie
au traitement par les Ig IV. On trouve aussi des anti-GM1 dans certains
Guillain-Barré qui seraient secondaires à une infection par
Campylobacter jejuni (réaction croisée du LPS de C. jejuni avec le GM1).
Autoanticorps
associés au diabète
Parmi les nombreux autoanticorps associés au Diabète
Insulinodépendant autoimmun ( DID), 4 méritent une mention
spéciale. Les ICA (islet cell antibody) sont des anticorps anti cellules β des ilôts de
Langerhans objectivés par immunofluorescence sur coupes de pancréas humain. Les
anti-GAD (Glutamic Acid Decarboxylase) ,les anti-IA-2 (dirigés contre une
protein-tyrosine-phosphatase) et les anti-insuline le
sont par des techniques radioimmunologiques. La recherche des ICA est la technique originale ; elle détecte les
anti-GAD et les anti-IA-2, mais pas les anti-insuline qui peuvent être les premiers à
apparaître. De plus elle est très mal standardisée et peu reproductible. Les anti-GAD (présents dans 80% des cas
au début de la maladie), -IA-2 et –insuline (présents dans 50% des cas au début de la maladie)
sont plus fiables et intéressent le clinicien à 2 titres : la présence d’au moins un de
ces 3 Ac affirme l’étiologie
autoimmune d’un
diabète et, chez les sujets à risque (germain d’un DID ayant un des génotypes HLA de
susceptibilité) , a une valeur prédictive du développement d’un DID d’autant plus élevée
qu’elle est associée à 1 ou 2 autres autoanticorps. Malheureusement, à ce jour, cette prédiction ne peut pas être suivie d’une thérapeutique préventive efficace. Ces anticorps ne
semblent pas avoir d’intérêt
dans le suivi thérapeutique : ils tendent spontanément à disparaître au cours de l’évolution.
Autoanticorps
associés à la maladie coeliaque
La
maladie Coeliaque (MC) est à la fois une intolérance au gluten contre lequel
sont dirigés des réponses immunes,
dont les Ac anti-gliadine (qui ne sont pas des autoanticorps), et une maladie autoimmune
avec des réponses autoimmunes contre l’endomysium des fibres musculaires lisses, la
réticuline et, récemment découverts comme étant le principal autoantigène reconnu par
les anti-endomysium, la transglutaminase tissulaire (tTG). Les plus sensibles
(85 à 100%) et les plus spécifiques (95 à100%) vis à vis de la MC - et de la Dermatite Herpétiforme qui en est
probablement la forme cutanée - sont les IgA anti-endomysium et les IgA anti-tTG . Les anti-endomysium se
recherchent par immunofluorescence sur coupes d’œsophage de singe et sont actuellement la meilleure technique validée. Cependant elle n’est pas toujours facile à interpréter, relativement lourde et semi quantitative ; c’est pourquoi la recherche
des IgA anti-tTG,
recherche et dosage par ELISA, non lecteur-dépendant, réellement quantitative et
automatisable, fait
l’objet d’importants protocoles d’évaluation dont les résultats
préliminaires montrent une sensibilité et une spécificité équivalente à celle
des anti-endomysium. Si ces résultats se confirment, les IgA anti-tTG devraient
détrôner les anti-endomysium, d’autant plus que ce test ELISA est beaucoup
mieux adapté au dépistage des très nombreuses formes
frustes de la maladie . Ce dépistage est nécessaire car , ici, un traitement efficace pour prévenir les complications peut être mis en œuvre :le régime sans gluten. Les anti-gliadine, si l’on
dose les IgG et les IgA, ont une sensibilité à peu près équivalente aux IgA
anti-endomysium, mais une spécificité insuffisante : on en rencontre dans la
Polyarthrite Rhumatoïde,
des hépatopathies, des néphropathies. Ils semblent cependant intéressants, d’une part chez les enfants de
moins de 2 ans chez lesquels les IgA anti-gliadine pourraient apparaître avant les IgA
anti-endomysium et , d’autre part, en cas de
déficit en IgA – qui est assez fréquent dans la M C – où les IgG anti-gliadine
seraient présentes.
Les anti-réticuline se sont avérés moins sensibles et moins spécifiques (mais ce point est encore
discuté) que les anti-endomysium .Enfin, il est important de
savoir que le titre des anti-gliadine et celui des anti-endomysium diminue en quelques mois au cours d’un régime sans
gluten bien suivi , et augmente à
nouveau en cas d’écarts
de régime, ce qui fait de ces anticorps de bons outils de suivi du traitement.
4-1-2 Les autres éléments biologiques
4-1-2 Maladies autoimmunes spécifiques d'organe
4-2- Les autoanticorps les plus pertinents
ANOMALIES BIOLOGIQUES AU
COURS DES MALADIES AUTO-IMMUNES
Les
anomalies biologiques fréquemment observées au cours de ces maladies concernent
les perturbations de l’hémogramme, les troubles de la coagulation, les signes
biologiques témoins d’une souffrance viscérale et les perturbations
immunologiques avec la synthèse d’auto-anticorps spécifiques ou non d’organes.
Les
perturbations de l’hémogramme
comprennent :
Une
anémie d’étiologie variable ; hémolytique d’origine auto-immune à Coombs
positif, par carence martiale (hémorragie, trouble de l’absorption), secondaire
à une insuffisance rénale chronique, par microangiopathie thrombotique, par
phénomène immuno-allergique (médicaments), d’origine mégaloblastique (en cas de
maladie de Biermer associée) ou enfin par érythroblastopénie (particulièrement
en cas de thymome). Il est important de noter que l’origine inflammatoire de
l’anémie est rare dans le lupus, la sclérodermie ou le syndrome de Gougerot
Sjogren.
Une
leucopénie inférieure à 4000/mm3 avec le plus souvent une lymphopénie
inférieure à 1000/mm3 ou parfois une neutropénie inférieure à
2000/mm3 sont souvent observées. Le mécanisme de la lymphopénie et
de la neutropénie est habituellement auto-immun, la production médullaire de
ces cellules restant normale.
Une
thrombopénie inférieure à 100 000/mm3 est aussi fréquente. Elle est
le plus souvent d’origine auto-immune et la profondeur de la thrombopénie est
très variable (du véritable purpura thrombopénique auto-immun associé avec taux
de plaquettes inférieur à 20 giga/L à la thrombopénie modérée autour de 80-100
giga/L n’entraînant pas de manifestations hémorragiques). Plus rarement, la
thrombopénie peut être associée à un purpura thrombotique thrombocytopénique.
Dans la contexte d’un lupus érythémateux disséminé, la thrombopénie peut être
associée à la présence d’anticorps anti-phospholipides (cf question N°117).
Les
troubles de la coagulation
comprennent l’allongement du temps de céphaline activé secondaire à la présence
d’anticorps anti-phospholipides, le plus souvent anti-prothrombinase (voir
question N° 117). Il peut y avoir dans quelques cas la présence d’un
auto-anticorps dirigé contre un facteur de la coagulation (principalement
anti-facteur VIII) ou une maladie de Willebrand acquise et réversible. Des
perturbations globales de la coagulation peuvent également s’observer en cas de
phénomène de coagulation intra-vasculaire aiguë disséminée.
L’électrophorèse
des protéines sériques objective souvent une hypergammaglobulinémie polyclonale
avec hyper-immunoglobulinémie G, plus rarement M et A, témoignant de
l’intensité de la réponse humorale au cours de ces maladies.
L'augmentation forte et quasi élective des IgG se voit surtout dans les
Hépatites Autoimmunes, tandis que celle des IgM évoque la Cirrhose Biliaire
Primitive. Dans les autres M A I systémiques, l'hypergamma porte plus
généralement sur les 3 isotypes. Quant aux Igs monoclonales, elles sont
relativement fréquentes dans le syndrome de Gougerot-Sjogren.
Un
syndrome inflammatoire ne s’observe classiquement pas au cours du lupus
érythémateux disséminé, de la sclérodermie ou de la thyroïdite auto-immune. Il
s’observe plus fréquemment au cours de la polyarthrite rhumatoïde et de la
dermatopolymyosite. Dans le lupus systémique, il est classique d’observer une
accélération de la vitesse de sédimentation (VS), mais celle-ci n’est pas
d’origine inflammatoire puisque la protéine C-réactive est normale. Elle est le
résultat le plus souvent d’une hypergammaglobulinémie ou d’une anémie, toutes
deux responsables d’une fausse accélération de la VS.
Les
anomalies biologiques en rapport avec une souffrance viscérale peuvent
concerner pratiquement tous les organes en cas de maladies auto-immunes
systémiques et sont ciblées sur l’organe lésé en cas de maladies auto-immunes
spécifique d’un organe. Par exemple, au cours du lupus et de la sclérodermie,
l’atteinte rénale est fréquente et constitue un critère de mauvais pronostic.
Elle doit être recherchée par un dosage de l’urée sanguine, de la créatininémie
et un calcul de la clairance de la créatininémie. Une étude du sédiment
urinaire et de la protéinurie sur 24 heures est également indispensable. Une
atteinte hépatique, habituellement d’origine auto-immune, peut également être
associée. L’atteinte musculaire (élévation des CPK et de l’aldolase) est
classique dans les polymyosites ou les dermatopolymyosites, mais elle peut
également être le signe d’une hypothyroïdie auto-immune.
Les
autres anomalies dépendent de l’organe lésé : hypo ou hyperthyroïdie au
cours respectivement de la maladie de Hashimoto et de Basedow, insuffisance
surrénalienne au cours de la maladie d’Addison auto-immune, hyperglycémie du
diabète, perturbation de la fonction hépatique au cours de la cirrhose biliaire
primitive….
Les
désordres immunologiques biologiques observés au cours des maladies
auto-immunes systémiques comme le lupus, la sclérodermie et les dermatomyosites
se résument à un ensemble d’auto-anticorps dirigés contre des éléments
cellulaires (noyau, cytoplasme ..). La recherche d’anticorps anti-nucléaires est le
test de dépistage le plus sensible et le plus utilisé pour le lupus systémique.
Ce test utilise le plus souvent des cellules d’origine cancéreuses (HEp2)
fixées sur une lame et la présence d’anticorps anti-nucléaires est révélée par
une technique d’immunofluorescence indirecte. On peut ainsi apprécier le type
de fluorescence (homogène souvent
associée à la présence d’anticorps anti-histone, périphérique associée à la présence
d’anti-ADN, mouchetée associée à
la présence d’anticorps reconnaissant diverses nucléoprotéines solubles comme
les Sm, les RNP, SS-A et SS-B et enfin nucléolaire ou centromérique au cours de la
sclérodermie). Il faut aussi apprécier le titre des anticorps anti-nucléaires
qui se défini par la dernière dilution pour laquelle ils restent positifs. Dans
le lupus systémique, les anticorps anti-nucléaires sont présent dans plus de
90% des cas et ils ont souvent des titres supérieurs ou égaux au 1/500e. Ces
auto-anticorps se retrouvent également dans d’autres maladies auto-immunes systémiques
avec une fréquence de 80% au cours des sclérodermies, de 40 à 70% dans le
syndrome de Gougerot Sjögren, et de 15% à 30% dans les dermatopolymyosites.
La mise en
évidence d’anticorps
anti-ADN natif est le signe biologique le plus spécifique
du lupus systémique. Le test le plus utilisé est le test radio-immunologique de
Farr, mais d’autres sont possible comme le test d’immunofluorescence indirecte
à partir de kinétoplaste de Crithidia
luciliae ou le test ELISA. A titre d’exemple, le test de
Farr est positif chez 95% des sujets atteints de lupus systémique. Les
anticorps anti-nucléaires qui reconnaissent des protéines non basiques et
relativement solubles dans les tampons salins, sont appelés anticorps anti-antigènes
nucléaires solubles. Nombre de ces protéines
solubles sont liées à des petits ARN riche en uridine de faible poids
moléculaire, présents dans le nucléoplasme, le nucléole mais aussi le
cytoplasme. Cette catégorie regroupe principalement les anticorps anti-Sm, RNP
, SS-A (Ro), SS-B (La), PM, PMScl, JO1 et Scl70 (ou anti-ADN topoisomérase I).
Le dosage de ces anticorps fait appel à une technique d’immunodiffusion ou par
ELISA. Les anti-RNP ne sont pas spécifiques d’une maladie auto-immune. Ils sont
présents dans 30 à 40% des cas au cours de la maladie lupique et 20% des cas au
cours de la sclérodermie. Au cours du syndrome de Gougerot Sjögren, les
anti-SSA s’observent chez 40 à 60% des cas. Dans le lupus, les anti-SSA sont
présents dans 25 à 35% des cas et ils sont retrouvés dans 8 à 30% des cas de
dermatomyosites. Les anticorps anti-PM sont présents dans 2/3 des cas des
polymyosites, les anti-PMScl s’observent au cours d’une forme mixte de
dermatomyosite avec sclérodermie. L’anticorps anti-JO1 (dirigé contre une
sous-unité de l’histidine ARN synthase et se localisant dans le noyau),
s’observe au cours des dermatomyosites ou polymyosites caractérisée par une
fibrose pulmonaire interstitielle diffuse. Les anticorps anti-Ku, localisés
dans le noyau, caractérisent les polymyosites avec sclérodermie. Les
anti-topoisomérase I sont spécifiques de la sclérodermie systémique et
s’observent dans 20 à 30% des cas.
Au cours
des maladies spécifiques d’organes, les auto-anticorps sont dirigés contre
l’organe cible : anticorps anti-thyroglobuline, thyropéroxidase et
récepteur de la TSH pour les thyroïdites, anti-GAD et anti-insuline pour le
diabète, anti-desmogléine pour le pemphigus, anti-récepteur de l’acétylcholine
pour la myasthénie, anti-facteur intrinsèque et cellules pariétales gastrique
pour la gastrite auto-immune. Il existe cependant des exceptions comme la
cirrhose biliaire primitive qui est une maladie spécifique du foie mais qui est
associée à la présence d’anticorps anti-mitochondries qui eux ne sont pas
spécifiques du foie.
Enfin,
parmi les anomalies biologiques observées au cours de ces maladies, il existe
fréquemment des perturbations du système du complément, soit par déficit
génétique (se référer à ce qui a été noté plus haut) soit par consommation du
complément par les immunoglobulines. De même, il peut exister une
cryoglobulinémie, le plus souvent polyclonale (de type III).
4-2 DIAGNOSTIC CLINIQUE
·
Manifestations
dermatologiques : elles
sont très fréquentes, observées dans près de 80% des cas. L’érythème en aile de
papillon du visage, qui a donné son nom à la maladie (lupus pour « masque
de loup »), est maculeux ou maculopapuleux finement squameux. On peut
aussi observer un érythème du décolleté, des faces d’extension des coudes et
des genoux, et des lésions érosives de la muqueuse buccale. Le caractère
photosensible des lésions est typique. Le livedo et l’alopécie ne sont pas
spécifiques, mais ils sont évocateurs de la maladie.
·
Manifestations
rhumatologiques : elles
sont souvent inaugurales. Elles comprennent les arthromyalgies, les oligo ou
polyarthrites aiguës le plus souvent bilatérales et symétriques touchant les
mains, les genoux et les chevilles. Elles sont le plus souvent non déformantes
et les radiographies ne montrent pas de destruction osseuse. Des ténosynovites
et des ostéonécroses aseptiques sont possibles.
·
Manifestations
rénales : elles
conditionnent le pronostic de la maladie et doivent toujours être recherchées.
Les lésions prédominent dans les glomérules mais peuvent aussi être
interstitielles, tubulaires ou vasculaires. Elles sont classées en 6 formes par
l’OMS : la glomérulonéphrite membranoproliférative (classe IV) est la forme
la plus fréquente mais aussi la plus grave.
·
Manifestations
neurologiques : il
s’agit de crise comitiale, de manifestations centrales déficitaires
(hémiplégie, monoplégie), de méningite lymphocytaire aseptique et plus rarement
d’une chorée, d’une encéphalopathie, d’une paralysie des nerfs crâniens ou
d’une neuropathie périphérique. Les troubles psychiques sont fréquents allant
du trouble de l’humeur au syndrome confusionnel.
·
Manifestations
vasculaires : elles
comprennent le syndrome de Raynaud, l’hypertension artérielle (secondaire à
l’atteinte rénale le plus souvent), ou une vascularite (pouvant se localisée
dans la peau ou le système nerveux central).
·
Manifestations
cardiaques : les
trois tuniques peuvent être touchées avec possibilité de péricardite, d’endocardite
amicrobienne (appelée endocardite de Libman Sacks) et de myocardite.
·
Autres : atteinte respiratoire (pleurésie,
infiltrats parenchymateux), hypertension artérielle pulmonaire, adénopathies
périphériques, splénomégalie, atteinte abdominale (pancréatite, perforation) et
atteinte oculaire (rétinite, névrite optique).
Le LEAD se caractérise par la
présence d’anticorps anti-nucléaires de fluorescence le plus souvent homogène
ou moucheté avec présence d’anticorps anti-DNA natifs, résultat biologique le
plus spécifique de cette maladie. Des anticorps dirigés contre des antigènes
nucléaires solubles (anti-Sm, SSA-Ro, SSB-La, RNP) peuvent également être
observés.
Un ensemble de critères (critères de l’American Rheumatism Association)
tenant compte des manifestations cliniques et des anomalies biologiques les
plus évocatrices de cette maladie permet de poser le diagnostic du LEAD. Cependant ces critères
servent surtout pour étudier de façon homogène des patients atteints de lupus
(essais thérapeutiques) et sont d’un apport diagnostique moindre à l’échelon
individuel.
2°) LA SCLERODERMIE
C’est une affection généralisée du tissu
conjonctif, des artérioles et des microvaisseaux conduisant à une fibrose et à
une oblitération vasculaire. Son nom vient de l’aspect de sclérose cutanée
caractéristique de cette maladie. Le lien entre les auto-anticorps sériques
observés dans cette maladie et les anomalies du tissu conjonctif (augmentation
de la quantité de collagène) ainsi que les altérations histologiques de la
paroi des vaisseaux ne sont pas bien compris. Les auto-anticorps pourraient
léser directement les cellules endothéliales mais il semble que l’immunité
cellulaire joue davantage de rôle, en particulier par la sécrétion de cytokines telles que le FGF (facteur de croissance
fibroblastique).
Le diagnostic de cette maladie est avant tout
clinique et les résultats des examens complémentaires ne font que conforter le
clinicien.
Il existe trois formes de sclérodermie : la
forme cutanée diffuse, la forme cutanée limitée et les sclérodermies
localisées.
La forme cutanée
diffuse ou sclérodermie systémique
débute rapidement après le premier symptôme de la maladie (classiquement moins
de un an), qui est un syndrome de Raynaud le plus souvent (phénomène vasomoteur
paroxystique des extrémités déclenché par le froid). Les crises peuvent se
rapprocher et les mains peuvent rester blanches ou bleues avec une froideur,
phénomène appelé acrosyndrome. Cette atteinte est le plus souvent symétrique et
peut conduire à des troubles trophiques cutanés liés à l’ischémie avec
ulcérations punctiformes, escarres pulpaires pouvant aboutir à la nécrose d’un
doigt et à l’amputation. La capillaroscopie qui étudie la microcirculation,
montre une raréfaction du lit capillaire avec des capillaires dystrophiques et
irréguliers et des mégacapillaires qui sont un élargissement irrégulier de
l’anse capillaire, aspect caractéristique de cette forme de sclérodermie et que
l’on ne voit pas dans les syndromes de Raynaud primitifs (appelés aussi maladie
de Raynaud) ou secondaires (associés à d’autres maladies auto-immunes).
L’atteinte cutanée est diffuse avec une prédominance de la sclérose sur les
mains, le visage et le décolleté. Elle conduit à une limitation de l’ouverture
buccale, un effacement des lèvres, une limitation de l’amplitude articulaire
des doigts empêchant une extension/flexion complète et parfois des avant-bras
avec flessum irréductible. Il peut y avoir des troubles de la pigmentation
(hyper ou hypopigmentation) ou un prurit.
Cette forme de sclérodermie est associée à la
présence d’anticorps anti-topoisomérase I (ou anti-Scl 70) dans 15 à 50% des
cas. Ces anticorps sont responsables d’une fluorescence nucléaire finement
mouchetée souvent associée à une fluorescence nucléolaire.
La forme cutanée
limitée est caractérisée par une
atteinte cutanée localisée aux extrémités. Le syndrome de Raynaud est
classiquement présent depuis des années (10 à 15 ans) et cette forme atteint
les femmes plus tardivement que la forme diffuse. Les principales manifestations
de cette forme se résument sous l’acronyme CREST pour Calcifications
sous-cutanées (apparaissant sur la radiographie des mains ou s’extériorisant
sous la peau principalement au niveau des mains mais aussi des avant-bras,
coudes, genoux et crêtes iliaques), Raynaud, atteinte oEsophagienne,
Sclérodactylie et Télangiectasies (de taille variant de 2 à 20 mm
de diamètre et localisées sur le visage ou les mains). La présence d’au moins
trois critères est nécessaire au diagnostic. Le Raynaud et l’atteinte oesophagienne
sont les manifestations les plus fréquentes (près de 95% des cas) alors que la
calcinose sous cutanée est la manifestation la plus rare (10 à 20% des cas). Le
CREST est une forme d’évolution lente comparée à la précédente et de pronostic
moins sévère en dehors du risque d’hypertension artérielle pulmonaire. Les
anticorps antinucléaires sont positifs avec une fluorescence de type
centromérique dans 70 à 80% des cas.
Ces deux formes peuvent être associées à des
atteintes viscérales variées, qu ‘il faudra rechercher par
l’interrogatoire, l’examen clinique et paraclinique, qui sont les
suivantes :
·
Atteinte
digestive : tout le
tube digestif est concerné. Il peut exister une dysphagie avec des brûlures
rétrosternales, des éructations ou un pyrosis. Les lésions oesophagiennes ne
sont pas spécifiques de la sclérodermie puisqu’elles peuvent s’observer dans
d’autres maladies auto-immunes comme le lupus mais elles sont fréquentes au
cours de la sclérodermie. L’étude radiocinétique du transit oesophagien objective
une diminution de l’activité péristaltique et une dilatation de l’extrémité
inférieure de l’œsophage. La manométrie oesophagienne montre le plus souvent
une perte du tonus du sphincter oesophagien inférieur. La pHmétrie révèle un
fréquent reflux oesophagien. La fibroscopie oesogastrique permet d’évaluer les
lésions oesophagiennes (ulcération, oesophagite, endobrachyoesophage,...).
L’atteinte intestinale est responsable d’un syndrome de pseudo-occlusion
intestinale ou d’un syndrome de malabsorption, en rapport avec une pullulation
microbienne. L’atteinte colique peut être responsable d’une constipation
opiniâtre. L’atteinte hépatique est rare en dehors de l’association d’une
cirrhose biliaire primitive avec la sclérodermie de type CREST connue sous le nom
de syndrome de Reynolds.
·
Atteinte
pulmonaire : elles se
traduit par une dyspnée d’effort, une toux sèche, des douleurs thoraciques et
des râles crépitants. Les lésions vont du trouble de la diffusion, de la
fibrose pulmonaire interstitielle sévère à l’hypertension artérielle
pulmonaire. Il existe une fréquence accrue du cancer du poumon. Les examens
paracliniques permettant d’évaluer l’atteinte pulmonaire comprennent la
radiographie du poumon, un scanner pulmonaire en coupes fines (aspect
réticulaire, réticulo-nodulaire et l’aspect classique en « rayon de
miel »), des épreuves fonctionnelles respiratoires avec étude de la
diffusion (troubles de la diffusion alvéolo-capillaire et syndrome restrictif)
et une échographie-doppler cardiaque pour évaluer le degré d’hypertension
artérielle pulmonaire. Le lavage bronchoalvéolaire permet de recueillir les
cellules inflammatoires mais il est de moins en moins pratiqué. La biopsie
pulmonaire n’est réservée qu’à des cas particuliers.
·
Atteinte
rénale : c’est la
cause majeure de décès et son pronostic est redoutable. Environ 45% des
sclérodermies diffuses développent une atteinte rénale avec, le plus souvent,
une insuffisance rénale aiguë avec hypertension artérielle. On parle alors de
« crise rénale sclérodermique». Les lésions observées sur un
prélèvement de ponction/biopsie du rein sont d’origine vasculaire ischémique
par atteinte des petits vaisseaux.
·
Atteinte
musculaire : présente
dans la majorité des sclérodermies, elles comprend des myalgies associées à un
déficit des muscles proximaux. Le taux des CPK et d’aldolase sérique peut être
augmenté. Parfois, il existe une véritable myosite inflammatoire associée et
l’on parle de sclérodermatomyosite.
·
Atteinte
cardiaque : elle
comprend la péricardite qui peut être aiguë ou chronique, la myocardiopathie
secondaire à l’ischémie myocardique et les troubles du rythme et de la
conduction. L’évaluation cardiaque nécessite un électrocardiogramme, une
échocardiographie et un enregistrement Holter ECG. L’hypertension artérielle est
souvent associée à l’atteinte rénale.
·
Atteinte
articulaire : elle
peut être la première manifestation de la sclérodermie. Il existe des
arthralgies voire des arthrites et des ténosynovites. Associée à l’atteinte
cutanée, elle peut être responsable d’invalidité.
·
Atteinte
osseuse : des
résorptions des houppes des dernières phalanges, une ostéolyse concernant toute
une phalange, un déchaussement dentaire par alvéolyse peuvent être observés.
·
Atteinte
neurologique : il
s’agit essentiellement de la névralgie du trijumeau. Plus rarement, il existe
un syndrome du canal carpien ou une neuropathie périphérique.
Les facteurs de mauvais pronostic sont l’atteinte
rénale, cardiaque et l’aggravation rapide de la sclérose cutanée.
Les
sclérodermies localisées regroupent les morphées (plaques de sclérose
cutanée), les sclérodermies en bandes (qui réalise sur le visage un aspect en
« coup de sabre »), les scérodermies en goutte (réalisant des petites
zones de sclérose) et les sclérodermies régionales ou monoméliques atteignant
le plus souvent un membre.
3°) POLYMYOSITE ET DERMATOPOLYMYOSITE
Ces maladies sont à la frontière entre maladies
auto-immunes spécifiques d’organes et maladies auto-immunes systémiques.
Ces deux maladies ont des manifestations
clinico-biologiques communes mais leur physiopathologie est differente. La
dermatopolymyosite fait intervenir l’immunité humorale (lymphocytes B et
anticorps) et l’activation du complexe d’attaque membranaire du complément (C5
à C9). Les phénomènes immunologiques se localisent dans le périmysium,
essentiellement au niveau des vaisseaux. Il en résulte une oblitération
vasculaire et une ischémie musculaire conduisant à l’atrophie périfasciculaire
des fibres musculaires. Dans les zones périvasculaires, il existe un infiltrat
lymphocytaire surtout T CD4 positifs.
La polymyosite fait intervenir, quant à elle, une
immunité cellulaire avec principalement le recrutement des lymphocytes T CD8
positifs. Il existe une forte expression du complexe d’histocompatibilité de
classe I sur les myocytes. Les phénomènes immunologiques se localisent dans
l’endomysium et conduisent à une agression directe des fibres musculaires.
Les signes cliniques d’appel
sont surtout musculaires mais ils peuvent être cutanés (dans la
dermatopolymyosite) ou respiratoires. Il faut d’emblée évoquer une forme
particulière appelée syndrome des
antisynthétases, qui s’observe dans 10 à 20% des cas et dont le pronostic
est redoutable. Cette forme comprend une atteinte pulmonaire interstitielle
diffuse pouvant évoluer rapidement vers la fibrose et l’insuffisance
respiratoire, et se caractérise au niveau immunologique par la positivité des
anticorps anti-JO1 dirigés contre une sous-unité de l’histidine ARN-synthétase.
Elle est souvent associée à une polyarthrite, un phénomène de Raynaud, une
hyperkératose fissuraire des mains et des doigts, parfois même à des lésions de
vascularite distale.
En dehors de ce syndrome les
signes cliniques observés au cours des polymyosites ou dermatopolymyosites sont
les suivants et sont souvent associés à des signes généraux (asthénie souvent
majeure aggravée par la faiblesse musculaire, amaigrissement, fièvre) :
·
Atteinte
musculaire : elle
touche la partie proximale des membres et les muscles paravertébraux.
L’intensité du déficit musculaire est variable. Les myalgies sont inconstantes.
L’atteinte des muscles pharyngés et de l’œsophage peut être responsable de
dysphonie, de dysphagie et de fausses routes, représentant une critère de
gravité.
·
Atteinte
cutanée de la dermatopolymyosite : il s’agit principalement d’un érythème des
paupières ayant un aspect « lilacé », de lésions érythématosquameuses
localisées sur le dos de la main, en regard des articulations des doigts
(appelées papules de Gottron), plus rarement observées au niveau des coudes et
d’un érythème péri-unguéal parfois douloureux à la mobilisation de l’ongle
(signe de la manucure).
·
Atteinte
pulmonaire :
plusieurs mécanismes sont possibles avec une hypoventilation secondaire à la
faiblesse musculaire ou une pneumopathie interstitielle d’évolution fibrosante.
·
Atteinte
cardiaque : il peut
s’agir de troubles du rythme et de la conduction par atteinte des fibres
musculaires cardiaques.
·
Atteinte
rhumatologique : elle
comprend essentiellement des arthralgies et plus exceptionnellement des arthrites.
Le diagnostic de ces maladies fait appel à un
certain nombre de critères cliniques, biologiques (élévation des CPK),
électromyographique (tracé myogène) et histologique. Les critères de Bohan et
Peter sont les plus utilisés et sont les suivants :
Le diagnostic de polymyosite est affirmé avec
certitude par la présence de 3 des 4 premiers critères, celui de la dermatopolymyosite
nécessite en plus le présence de signes cutanés.
4°) SYNDROME DE GOUGEROT SJOGREN
Il s’agit là encore d’une maladie
frontière entre spécifique et non spécifique d’organe, du fait de l’atteinte
préférentielle des glandes exocrines (principalement lacrymale et salivaire). On pourrait parler
d’exocrinopathie auto-immune. Dans sa physiopathogénie, cette maladie s’éloigne
des maladie auto-immunes stricto sensu puisqu’il s’agit davantage d’un syndrome
lymphoprolifératif bénin. Il existe une infiltration lymphocytaire T au niveau des organes atteints,
principalement T CD4 positifs avec une réponse immunologique de type Th1. Cette
maladie peut être associée à la survenue d’un syndrome lymphoprolifératif
malin, de localisation extranodale (glandes salivaires, estomac et poumon) et d’aspect histologique de
type MALT (mucosa-associated lymphoid
tissue).
Il existe deux formes de syndrome
de Gougerot Sjögren : la forme primitive isolée et la forme secondaire
associée à une maladie auto-immune, la plus fréquente étant la polyarthrite rhumatoïde.
Les signes cliniques sont les
suivants :
·
la xérophtalmie : c’est une sécheresse
oculaire.
et laLa patiente (9 femmes pour 1
homme) se plaint de
manquer de larme ou a l’impression d’avoir parfois du sable dans les yeux. Il peut y avoir une
photophobie associée. Le danger est la kératoconjonctivite sèche et les
ulcérations cornéennes. L’examen ophtalmologique permet d’évaluer la sécrétion
lacrymale (test de Schirmer) et de rechercher des lésions de la conjonctive et
de la cornée (test au rose
Bengale ou plus spécifique le test au vert de lisamine).
·
la xérostomie : c’est la sensation de
bouche sèche, résultant du manque de salive. Il peut aussi avoir des sensations
de brûlures buccales et la langue peut apparaître dépapillée et fissurée. Il existe une détérioration de l’état
dentaire. L’examen retrouve souvent une hypertrophie des glandes salivaires
(parotides, glandes sous maxillaires). Un test simple de mise en évidence d’une
sécheresse buccale est le test au sucre (mesure
du temps que met un morceau de sucre posé sur la langue chez le patient et un
sujet témoin). La sialographie ou la scintigraphie des glandes salivaires ne
sont plus utilisées de nos jours.
·
La
biopsie des glandes salivaires accessoires permet d’objectiver un infiltrat inflammatoire
lymphoplasmocytaire, des lésions canalaires, une déplétion des acini et
l’aspect le plus évocateur qui est la sialadénite focale. L’importance des
lésions est quantifiée selon les critères de Chisholm et Mason de 0 à 4.
·
Les
autres localisations
viscérales de cette maladie sont pulmonaire (trachéo-bronchite sèche, bronchectasies, bronchites à
répétition, fibrose pulmonaire interstitielle diffuse, pleurésie et pneumonie
interstitielle lymphocytaire), digestive (dysphagie, gastrite
atrophique, pancréatite aiguë ou chronique, insuffisance pancréatique exocrine
et hépatomégalie), génitale (sècheresse avec prurit et dyspareunie), cutanée
(purpura), articulaire (arthralgies, polyarthrite et myalgies), neurologique
(déficit centraux, paralysie
des nerfs crâniens, myélopathie, neuropathie périphérique et troubles de
l’humeur), rénale (tubulopathie et plus rarement glomérulopathie) et cardio-vasculaire (syndrome de Raynaud, vascularite cutanée ou
neurologique, péricardite).
Le syndrome de Gougerot Sjögren se
caractérise par la fréquente positivité des anticorps anti-nucléaires, de
fluorescence mouchetée avec une positivité des anticorps anti-SSA dans 30 à 60%
et des anti-SSB dans 20 à 40%. Un facteur rhumatoïde est très fréquemment présent.
REMARQUE SUR LES VASCULARITES AVEC AUTOANTICORPS
Les vascularites systémiques ne
sont habituellement pas considérées comme des MAI.
Pourtant, certaines d’entre-elles sont fortement associées à la présence des AAc
que sont les anticorps
anti-cytoplasme des
polynucléaires neutrophiles (ANCA). Ces AAc
seraient pathogènes pour la paroi vasculaire et seraient responsables de
l’atteinte inflammatoire pariétale. Ils augmentent aussi l’activation des
polynucléaires neutrophiles et leur libération d’enzymes et de radicaux oxygénés
responsables de lésions tissulaires. Face à un tableau clinique compatible, la
présence d’ANCA de fluorescence cytoplasmique (c-ANCA) et de spécificité
anti-protéinase 3, permet de conforter le diagnostic de la granulomatose de
Wegener (présents dans 90%
des cas). De même, dans un contexte clinique évocateur, ces auto-anticorps suggèrent fortement, lorsque leur
fluorescence est périnucléaire (p-ANCA) et leur spécificité dirigée contre la
myélopéroxidase, le diagnostic de polyangéite microscopique (p-ANCA présents dans 50 à 80% des cas) ou
de syndrome de Churg et Strauss (p-ANCA présents dans 60% des cas).
4-2-2 Maladies
autoimmunes spécifiques d'organe.
1°) LES ENDOCRINOPATHIES DYSIMMUNITAIRES
L'origine
autoimmune de nombreuses
endocrinopathies est connue depuis longtemps et parmi elles certaines sont
très fréquemment rencontrées et
l'atteinte autoimmunune constitue le facteur essentiel de leur pathogénie:
thyroïdite chronique lymphocytaire de Hashimoto, maladie de Basedow, diabète de type 1; d'autres sont
plus rares et l'élément dysimmunitaire ne constitue qu'une des étiologies,
parmi d'autres, de l'atteinte endocrinienne: insuffisance surrénalienne
primitive, ménopause précoce, etc...
Toutes
ces atteintes endocriniennes peuvent
rester isoler ou s'intégrer dans le
contexte plus vaste des polyendocrinopathies auto-immunitaires (PEA).
Aspects immunologiques.
A-Rôle
des auto-anticorps.
Bien
que le rôle prépondérant des lymphocytes T soit démontré dans la pathogénie des
atteintes glandulaires dans
ce type de pathologie, les marqueurs d'auto-immunité sont les auto-anticorps
circulants spécifiques d'organe. A l'exception des anticorps anti récepteur de
la TSH, ces auto-anticorps ne sont pas directement impliqués dans le processus pathologique. La génèse
proprement dite de la pathologie dysimmunitaire, reste inexpliquée bien que
certains caractères génétiques (diabète de type 1) ou infections virales
puissent (diabète de type 1, thyroïdite de Hashimoto) être suspectés. La cytotoxicité des auto-anticorps vis à vis
de la glande n'est pas prouvée.
En
bref: les auto-anticorps sont les marqueurs de la pathologie mais ne
constituent pas l'élément déterminant de la pathologie, dont l'origine reste
inconnue.
B-Les
auto-anticorps circulants:
1/
Ils sont détectés par immunoflurescence indirecte ou par radio-immunologie.
Leur sensibilité est de l'ordre de 60 à 90%.
Ce
sont pour les principales maladies:
*diabète de type 1: anticorps
anticellules d'îlots, antiglutamate décarboxylase (GAD), anti phosphatase et anti-insuline.
* thyroïdite: anticorps
antithyropéroxydase (TPO), antithyroglobuline (TG).
* Basedow: anticorps anti TPO, et
anti TG; et anticorps thyréostimulants antirécepteur de la TSH (TRAC)
* insuffisance surrénale:
anticorps anti cellules
surrénaliennes et anti enzymes de la
stéroïdogénèse (anti-21-hydroxylase et anti-20-22 desmolase)
* insuffisance gonadique:
anticorps antiovaire
*hypoparathyroïdie:
anticorps antiparathyroïde.
2/
Intérêt de la recherche des auto-anticorps. La
recherche systématique de auto-anticorps permet de faire le diagnostic de
l'étiologie de la pathologie endocrine.
Dans
le cadre des PEA elle permet, chez les sujets atteints et les apparentés, la
détection des atteintes infracliniques,
qui se traduiront plus tard
par une atteinte biologique puis clinique, et donc d'orienter les paramètres de
la surveillance.
Dans
les populations à risque, la détection d'auto-anticorps pourra permettre
d'envisager des traitements immunomodulateurs à visée préventive, lorsqu'ils auront prouvé leur
efficacité, ce qui n'est pas le cas actuellement.
Les principales atteintes endocriniennes.
*
THYROIDE. Il s'agit de la thyroïdite de Hashimoto qui évolue à long terme vers
une hypothyroïdie avec goitre hétérogène, du myxoedème primitif par thyroïdite atrophique, et de la maladie de
Basedow (hyperthyroïdie avec goitre diffus et exopthalmie).
*
DIABETE de type1. Il s'agit du diabète maigre du sujet jeune,
insulino-dépendant.
*
INSUFFISANCE SURRENALIENNE PRIMITIVE NON TUBERCULEUSE. Elle est rare mais constitue maintenant en France la
première cause de l'insuffisance surrénalienne depuis le diminution de la
tuberculose.
* INSUFFISANCE GONADIQUE. Elle
atteinte essentiellement les femmes et se manifeste par une ménopause précoce
avec stérilité.
*
DIABETE INSIPIDE CENTRAL. Les étiologies les plus fréquentes du diabète
insipide central acquis de l'adulte sont d’origine organique (tumeurs
hypothyalamo-hypophysaires). En l'absence d'étiologie tumorale il faut évoquer
la possibilité d'une atteinte
auto-immune, qui doit être un diagnostic "par défaut", difficile à
prouver car la recherche des auto-anticorps anti-posthypophyse est imprécise.
* HYPOPHYSITE;
A prédominance féminine, elle se manisfeste chez l'adolescente et la femme
adulte par des céphalées
frontales et des troubles du cycle menstruel, parfois associés à une
galactorrhée. La prolactinémie peut être modérément élevée, d'où la présomption
d'adénome hypophysaire à prolactine. L'image IRM de l'hypophyse est assez
caractéristique: hypophyse
globalement augmentée de volume, hyperdense et hétérogène, sans image d'adénome
individualisable, ce qui conduit à un diagnostic de présomption. Le diagnostic
est difficile à prouver compte tenu de l'absence habituelle d'anticorps
circulants spécifiques.
*
HYPOPARATHYROIDIE. Les hypoprarthyroïdies acquises de l'adulte sont rares en
dehors des causes iatrogènes (post chirurgicales). En l'absence d'étiologies on
peut envisager une origine dysimmunitaire.
Toutes
ces endocrinopathies, hormis le cas de la maladie
de Basedow, ont en commun une destruction progressivement totale du parenchyme
endocrine atteint et se traduisent par un syndrome déficitaire en règle générale
facile à substituer.
Il
n'y a pas à l'heure actuelle de traitement immuno-modulateur susceptible de prévenir, faire régresser ou ralentir la maladie
dysimmunitaire.
Les Polyendocrinopathies auto-immunes (PEA)
A-
Définition. Les PEA sont définies par l'existence, chez un même
individu, d'au moins 2 affections endocriniennes d'origine auto-immune. Elles sont fréquemment
associées à d'autres maladies auto-immunes spécifiques d'organe, non
endocrines.
B-
Prévalence. Elle est de l'ordre de 10 à 15% au cours des diabètes de
type 1 et des maladies thyroïdiennes auto-immunes, et atteint 50% au cours des insuffisances surrénales
primitives autito-immunes.
C-
Classification: elle se fait sur des critères cliniques et génétiques
qui sont résumés sur les tableaux 2 et 3.
PEA de type 1
C'est
la forme la plus rare. Elle se caractérise par l'association PEA-candidose-dystrophie
ectodermique. Elle peut être sporadique ou familiale avec une transmission
autosomique (chromosome 21) récessive. Les manifestations débutent dans
l'enfance; la candidose apparaît vers l'âge de 5 ans, l'hypoparathyroïdie vers
l'âge de 10 ans, les autres
atteintes, variables, complètent progressivement le tableau jusqu'à l'âge
adulte.
PEA de type 2
Elle
correspond au syndrome de Schmidt. Dans sa forme familiale (50% des cas) la
transmission est polygénique à pénétrance variable et prédominance féminine, associée aux
allèles HLA DR3 et DR4.
La
maladie se révéle habituellement après 20 ans.
Les
endocrinopathies les plus fréquemment associées à l'insuffisance surrénale,
qui est quasi toujours présente, sont la thyroïdite de Hashimoto, le diabète de type 1 et
l'insuffisance gonadique, Les atteintes non endocriniennes les plus fréquemment
rencontrées sont le vitiligo, l'anémie de Biermer et un syndrome de
malabsorption (maladie coeliaque).
2°) LA MALADIE COELIAQUE
C’est une maladie fréquente
avec une prévalence en Europe pouvant aller jusqu’à 1/300 sujets. En France, la
maladie coeliaque (MC) atteindrait 120 000 à 600 000 sujets. Elle est surtout
observée chez l’enfant entre 6 et 12 mois (après l’introduction du gluten
alimentaire), mais elle peut aussi être diagnostiquée à tout âge, même après 65
ans. La MC est plus fréquente chez les Blancs et chez les femmes.
La MC est une maladie qui
résulte d’une hypersensibilité à un antigène contenu dans le gluten
alimentaire. Le gluten est présent dans les céréales, essentiellement le blé,
le seigle et l’orge. C’est la fraction protéique appelée prolamine qui est
responsable de la toxicité des céréales. Les prolamines du blé sont les
gliadines, celles du seigles sont les sécalines et celles de l’orge les
hordéines. Ces protéines sont riches en lysine et en glutamine. Le mécanisme
physiopathogénique le plus admis est le suivant : dans la lamina propria de la muqueuse digestive,
la gliadine forme un complexe avec la transglutaminase, enzyme qui déamine certains
résidus glutamine. Il en résulte une augmentation de l’immunogénicité de la
gliadine. Les macrophages de la muqueuse digestive présentent ensuite le
complexe transglutaminase/gliadine aux lymphocytes T CD4 positifs. Les
lymphocytes T activés vont alors stimuler la production d’anticorps par les
plasmocytes à immunoglobuline A des muqueuses. Les anticorps sont retrouvés
dans les muqueuses mais aussi dans le sang où ils sont habituellement dosés.
Ils sont capables d’induire des lésions digestives par un mécanisme de
cytotoxicité dépendante des anticorps et par activation du complément.
L’immunité cellulaire est aussi fortement impliquée et il existe une forte
expansion dans les muqueuses des lymphocytes T intraépithéliaux capables de
sécréter des cytokines, en particulier l’interferon-gamma.
L’activation cellulaires (macrophages, lymphocytes, plasmocytes) et la synthèse
locale de cytokines sont responsables des lésions histologiques observées. Il
existe aussi une susceptibilité génétique à la MC et la plupart des patients
sont porteurs d’un phénotype HLA-DQ2 et DR3 (ou, pour ceux n’exprimant pas le DR3, les HLA-DR7 et DR5).
La forme classique est celle d’une diarrhée
chronique d’intensité variable avec stéatorrhée macroscopique. Elle est
associée à un syndrome de malabsorption,
une perte de poids et de fréquentes douleurs abdominales et/ou météorisme
abdominal. Cette forme correspond généralement à une atteinte étendue de
l’intestin grêle. Il n’est pas rare que la MC ait une présentation extra-digestive avec des symptômes digestifs discrets
voire absents. Il peut alors exister des manifestations articulaires (arthrites
périphériques), des manifestations neurologiques (état démentiel, épilepsie,
affections démyélinisante et polyneuropathie), une élévation des transaminases
hépatiques, une aphtose récurrente, une ostéopénie, une dermite herpétiforme
(la MC s’observe dans 75% des cas chez les patients atteints de dermatite
herpétiforme), une aménorrhée primaire ou secondaire et une anémie microcytaire
par carence en fer ou macrocytaire par carence en folate. Cette forme
correspond, en général, à une atteinte limitée du grêle proximal.
L’évaluation biologique
révèle le plus souvent des signes de malabsorption d’intensité variable;
hypocholestérolémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypoalbuminémie, baisse du
temps de prothrombine…
La MC s’accompagne de trois
types principaux d’anticorps : les
anticorps anti-gliadine, les AAc anti-endomysium des fibres musculaires lisses
et les anti-transglutaminase tissulaire. Ces anticorps peuvent être d’isotype G
ou A. Il faut penser au déficit sélectif en immunoglobuline A qui peut
provoquer des faux négatifs dans la sérologie pour les anticorps d’isotypes
A... Les taux de ces anticorps
diminuent sous régime sans gluten et sont indirectement un bon moyen
d’apprécier la bonne observance du régime par le patient.
La MC s’étend du duodénum au
grêle distal. C’est au niveau de la jonction duodéno-jéjunale que se fait
généralement la biopsie. La lésion caractéristique comprend une atrophie
villositaire totale ou sub-totale, une hypertrophie des cryptes, une dystrophie
entérocytaire, une lymphocytose intraépithéliale et une infiltrat de
neutrophiles, éosinophiles et plasmocytes dans la lamina propria.
Trois critères sont reconnus
pour poser le diagnostic de la MC ; la présence d’une lésion histologique
caractéristique, un syndrome de malabsorption et une amélioration clinique et
histologique (régression de l’atrophie villositaire en un an environ) sous
régime sans gluten. Des études sont en cours pour apprécier la pertinence de la
positivité des anticorps observés au cours de la MC dans le diagnostic de la
maladie.
La MC peut être associée à
d’autres maladies comme le diabète insulino-dépendant, la cirrhose biliaire
primitive, l’hypothyroïdie, le déficit en immunoglobuline A, la colite
microscopique , la trisomie 21 et, surtout, la Dermatite Herpétiforme qui.est une autre forme d’intolérance au gluten.
Le traitement de la MC est
essentiellement fondé sur le régime sans gluten. Il permet d’obtenir une
rémission clinique, biologique et histologique. Il existe des listes de régimes
spéciaux adaptés aux patients. Chez l’adulte, le régime sans gluten doit rester
strict et définitif. L’association Française des intolérants au gluten (AFDIAG)
met à disposition des documents et des conseils. Un remboursement des produits
de substitution (300 f/mois) est offert aux patients.
La MC peut se compliquer de
lymphome malin non Hodgkinien (de localisation le plus souvent digestive) et de
cancers épithéliaux (grêle, pharynx et œsophage), surtout en cas de régime non
ou mal suivi. On appelle sprue réfractaire les MC résistantes au régime sans
gluten (après avoir éliminé une mauvaise observance au régime). Il existe dans
ce cas un risque important de lymphome intestinal.
5
PRINCIPES DU TRAITEMENT
5-Principes du traitement
5-1- thérapeutiques immunologiques
anti-inflammatoires
immunosuppresseurs
autres
immunomanipulations
Ig IV, cytokines et anti-cytokines, echanges plasmatiques, …
5-2- Thérapeutiques
métaboliques
5-3- Autres:
diététique,
crénothérapie,
, rééducation,
douleur,
soins palliatifs,
Prévention?
Suivi du traitement
Aspects éthiques?
BASES DU TRAITEMENT
Le
traitement des maladies auto-immunes a plusieurs objectifs : prévenir les
poussées de la maladie, s’opposer à l’évolutivité des atteintes viscérales,
préserver l’insertion socio-professionnelle et guérir la maladie tout en
évitant les effets indésirables des traitements. Le traitement « immunologique » des maladies auto-immunes
repose sur trois points : supprimer les auto-anticorps pathogènes
(plasmaphérèse), éviter leur production en agissant sur l’activation des
lymphocytes et sur l’environnement cytokinien (immunosuppresseurs tels que les
corticoïdes et , la cyclosporine A) ou empêcher l’expansion des
lymphocytes T activés (, les molécules interférant avec le
métabolisme des purines, telles que l’azathioprine IMURELâ ou le mycophénolate mofétil CELLCEPTâ) et, de façon plus subtile, modifier la réponse
immune pour la rendre non-pathogène (principe de l’immunomodulation par exemple
par un effet inhibiteur direct sur le lymphocytes par le biais de CTLA4 ou en
modifiant la balance cytokinienne Th1/Th2 par l’interleukine-4 par
exemple). La plupart de ces immunosuppresseurs ont été
initialement utilisés en transplantation pour prévenir le rejet de greffe
allogénique.
Brièvement,
les effets de chacune des thérapeutiques immunosupressives les plus utilisées
sont rappelées :
Les corticoïdes : Ils ont des
propriétés à la fois immunosuppressives et anti-inflammatoires, agissant sur
les lymphocytes T, la production d’anticorps et sur la transcription des gènes
de nombreuses cytokines. Il s’agit de la prednisone (CORTANCYLâ), de la prednisolone (SOLUPREDâ) ou de la méthylprednisolone (SOLUMEDROLâ) pour la forme administrée en intraveineux.
Les corticoïdes exercent leurs effets par le biais de récepteurs
intracytoplasmiques. Ils vont inhiber la fonction de facteurs de transcriptions
impliqués dans la production de nombreuses cytokines. Ils ont aussi des effets
sur la traduction de l’ARN, la synthèse et la sécrétion de nombreuses
protéines. In vivo, ils inhibent l’accès des leucocytes au site de
l’inflammation. En inhibant la production de cytokines, ils dépriment
l’activité des macrophages et des neutrophiles. Ils inhibent également la
synthèse de prostaglandines et de leucotriènes, en inhibant l’activité de la
phospholipase A2. Ce sont aussi de puissants inhibiteurs des protéases et de la
production des dérivés NO par inhibition de la NO-synthase. Ils sont capables
d’induire l’apoptose des thymocytes et des lymphocytes T activés.
La cyclosporine A : cette substance
était initialement connue comme anti-fungiquefongique. Son mécanisme
d’action est sélectif et réversible vis à vis des lymphocytes T activés, en
particulier les lymphocytes T CD4 positifs. La cyclosporine A se lie à des
récepteurs intracytoplasmiques, les cyclophilines, de la famille des
immunophilines. Le complexe cyclosporineA/ cyclophiline inhibe l’activité de la
calcineurine qui est une phosphatase. Il en résulte un blocage de la
transcription du gène de l’interleukine 2 et d’autres cytokines. Le nom
commercial est le NEORALâ. Ce traitement se prend
habituellement en deux prises, per os.
Cette molécule est très souvent utilisée dans la prévention du rejet de greffe
allogénique.
L’azathioprine (IMURELâ), le mycophénolate mofétil (CELLCEPTâ) et le méthotrexate (METHOTREXATEâ): Ce sont des immunosuppresseurs à action cytotoxique
agissant comme inhibiteurs du métabolisme des purines. Ils inhibent ainsi la
prolifération cellulaire T et B, la formation d’anticorps et la glycosylation
des molécules d’adhésion. Ces molécules ont aussi une toxicité sur les cellules
hématopoïétiques. L’azathioprine est inactif in vivo mais il est dégradé en 6-mercaptopurine et en thioinosine
monophosphate qui sont des métabolites actifs. L’acide mycophénolique est le
métabolite actif du mycophénolate mofétil. Ce dernier semble avoir un effet
immunosuppresseur plus important que l’azathioprine pour prévenir le rejet de
greffe. Son utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes est
beaucoup plus récente. Le méthotrexate est un inhibiteur de la tétrahydrofolate
réductase, qui bloque la synthèse de thymidilate, la synthèse de novo des purines
et la division cellulaire.
Le cyclophosphamide (ENDOXANâ) : c’est un agent alkylant de la famille des
oxaphosphorines, formant des liaisons covalentes au niveau de l’ADN et
conduisant à la mort cellulaire. Cette molécule agit sur les cellules en division.
Leur action se fait essentiellement sur les lymphocytes B (suppression de la
production d’anticorps), sur les lymphocytes T CD4 et CD8 positifs.
Après
la mise en évidence de l’efficacité des immunoglobulines
intraveineuses (Ig IV) dans le traitement du purpura thrombopénique
auto-immun, leur effet bénéfique s‘est étendu à d’autres maladies
auto-immunes. Elles sont utilisées dans la myasthénie, les polymyosites, les
dermatopolymyosites, le lupus et les anémies ou thrombopénies auto-immunes. Les
mécanismes d’action de ce traitement sont multiples et pas toujours bien prouvés : effets
provoqués par la fixation du au récepteur Fc (blocage des récepteurs Fc,
activation des signaux intracellulaires par le récepteur Fc), atténuation des
lésions tissulaires induites par le complément, modification de la structure et
de la solubilité des complexes immuns, libération de cytokines
anti-inflammatoires, modulation de l’expression des molécules d’adhésion,
blocage de l’effet des auto-anticorps pathogènes par des anticorps
anti-idiotypes contenus dans la préparation, action sur le réseau idiotypique,
contrôle du répertoire des cellules B et contrôle de l’activation de clones
lymphocytaires…
Chaque
maladie auto-immune a son schéma thérapeutique propre avec ses indications de
traitements par anti-inflammatoires,s non
stéroïdiens ou anti-inflammatoires non stéroïdiens
(cortisone), et ses indications quant
au recours à d’autres immunosuppresseurs. , purement
symptomatiques ou/et substitutifs.
Dans
les formes mineures du lupus
érythémateux aigu disséminé, comme par exemple, une forme modérée
articulaire, le traitement fait appel à l’aspirine ou aux anti-inflammatoires
non stéroidiens per os. Dans les
formes avec une atteinte viscérale plus diffuse ou plus sévère, les corticoïdes
représentent le traitement le plus souvent prescrit. Le traitement de certaines
formes histologiques d’atteinte rénale nécessite une association corticoïdes/
cyclophosphamide (ENDOXANâ). Plus récemment, le
mycophénolate mofétil a été proposé dans le traitement des glomérulonéphrites
lupiques prolifératives.
La
corticothérapie reste la base du traitement des dermatopolymyosites et polymyosites. Les doses vont de quelques
milligrammes jusqu’à 1 gramme par jour. Cependant, ce traitement a pour limite
de ne pas être sélectif et d’entraîner de nombreux effets indésirables quand il
est prescrit au long cours.
Le
méthotrexate est essentiellement utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde sévère. Dans les autres maladies
auto-immunes, il est le plus souvent utilisés en cas d’atteintes viscérales
graves ou en cas de corticorésistance ou de corticodépendance.
Les
antimalariques de synthèse comme l’hydroxychloroquine
(PLAQUENILâ) sont utilisés dans la forme
cutanéo-articulaire du lupus systémique avec une bonne efficacité. Leur
mécanisme d’action reste mal connu : diminution de la sensibilité aux
ultraviolets, inhibition de la formation de complexes immuns et des phénomènes
inflammatoires consécutifs à leurs dépôts, inhibition de la présentation de l’antigène
par les macrophages.
Les
échanges plasmatiques n’ont plus guère d’indication de nos jours, car les
traitements médicaux actuels contrôlent mieux les maladies auto-immunes. Les
rares indications concernent les formes fulminantes non contrôlées par les
traitements médicaux ou les manifestations de vascularite associée à la
polyarthrite rhumatoïde. Ce traitement est lourd de mise en oeuvre et n’est pas
dénué d’effets indésirables.
Il
faut noter que le traitement du syndrome
de Gougerot Sjögren est avant tout symptomatique (traitement de la
xérostomie et de la xérophthalmie) et que les corticoïdes ou autres
immunosuppresseurs ne sont utilisés que lors d’atteintes viscérales
extra-glandulaires graves.
La sclérodermie pose de gros problèmes
thérapeutiques car aucun traitement neà ce jour permet
à ce jour de
contrôler l’évolutivité de la sclérose cutanée.
Plus
récemment des autogreffes de moelle
osseuse ont été proposées pour traiter les formes graves et rebelles de
certaines maladies auto-immunes (lupus, sclérodermie, polyarthrite rhumatoïde
essentiellement). Le but est d’éliminer la production de lymphocytes
autoréactifs par une immunosuppression très forte et de réinjecter des cellules
souches sélectionnés pour restaurer un système immunitaire moins auto-immun.
Enfin,
concernant la myasthénie,
l’exérèse chirurgicale du thymus reste la règle avec des cas de régression de
la maladie auto-immune. Pour les thyroïdites endocrinopathies
auto-immunes,
le traitement est le pluspurement souvent
symptomatique, le
rapport bénéfice/risque des immunosuppresseurs étant trop faible.
Enfin,
il ne faut jamais oublier l’importance de l’éducation du patient, de son
information et de son adhérence au traitement. Des mesures symptomatiques comme
la kinésithérapie, le traitement de la douleur, des atteintes viscérales, une
prise en charge psychologique (…) des handicaps ne doivent pas être oubliées.
De même, la prévention solaire, l’arrêt d’un traitement hormonal contenant des estrogènes oestrogènes et
l’éviction de certains médicaments inducteurs de manifestations auto-immunes
doivent être signales signalés au patient.
La
surveillance des patients atteints de maladie auto-immune doit être clinique et
biologique. Un examen clinique orienté est indispensable. La surveillance
biologique dépend bien
sûr de la MAI soignée et peut comprendre, par exemple dans une MAI systémique, un hémogramme, un dosage des
paramètres de l’inflammation (VS, CRP, fibrinémie), une électrophorèse des
protéines, l’étude des fonctions rénale et hépatique, un ionogramme et une
étude de la protéinurie et du sédiment urinaire. Un contrôle des paramètres
auto-immuns avec anticorps anti-nucléaires(et, éventuellement,, anti-ADN natif
et anti-antigène nucléaires solubles) ainsi qu’un dosage du complément doivent
également être faits. La périodicité dépend essentiellement de la clinique.
Enfin les complication inhérentes au traitement doivent être recherchées
(effets indésirables des corticoïdes et autres immunosuppresseurs…) et l’on
peut également évaluer le degré d’immunosuppression de ces patients par une
phénotypage lymphocytaire.
Tableau 1 : Principales Maladies
Autoimmunes
Maladies
auto-immunes non spécifiques
d’organe
|
|
|
Lupus érythémateux disséminé Sclérodermie Dermatopolymyosite Polymyosite Syndrome sec de Gougerot Sjögren Polyarthrite rhumatoide Syndrome des Anti-Phospholipides |
|
Maladies auto-immunes spécifiques d’organe
|
|
|
Glandes endocrines |
Thyroïdites : maladie de Hashimoto et maladie
de Basedow Maladie d’Addison Diabète insulino-dépendant Polyendocrinopathies |
|
Tractus gastro-intestinal |
Maladie de Biermer
Maladie Coeliaque |
|
Rein |
Syndrome de Good Pasture |
|
Muscle et Nerfs |
Myasthénie Polyneuropathies Guillain-Barré |
|
Œil |
Uvéite Ophtalmie sympathique |
|
Peau |
Pemphigus, pemphigoïde bulleuse, pelade, vitiligo |
|
Foie |
Hépatites auto-immunes Cirrhose biliaire primitive |
Tableau 2 :
Fréquence des différentes affections de la PEA de type I
Affection Sujets
atteints (%)
Candidose 73-100
Atteintes endocriniennes :
- maladie d’Addison 72-100
- hypoparathyroïdie 76-79
- insuffisance gonadique 17-60
- diabète de type 1 7-12
- thyroïdites 4-11