N° 126 . Immunoglobuline monoclonale.
Objectifs du programme
- Diagnostiquer une immunoglobuline monoclonale

En préambule nous rappellerons les objectifs pédagogiques qui ont été définis pour cet item qui fait partie d'un chapitre plus vaste intitulé " syndromes immunoprolifératifs ". Les parties plus spécifiquement cliniques seront développées dans le module HEMATOLOGIE.
OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES EN IMMUNOLOGIE
La réalisation de ces objectifs suppose que les bases fondamentales indispensables de l'immunologie aient été acquises au cours du premier cycle des études médicales.
La codification A, B, C correspond aux critères de savoir et de savoir faire développés par l'Université de Sherbrooke.
- objectif de rang A : ce sont les objectifs de savoir-faire dont la méconnaissance engage le pronostic vital du patient ou lui est gravement préjudiciable.
- objectif de rang B : ce sont les objectifs de savoir-faire n'engageant pas immédiatement le pronostic vital mais dont les situations sont fréquemment rencontrées en pratique médicale.
- Objectif de rang C :
C1 : objectifs de savoir : connaissances requises pour mieux appréhender les mécanismes physiopathologiques et mieux comprendre les démarches thérapeutiques innovantes.
C2 : objectifs de savoir-faire n'engageant pas le pronostic vital et dont les situations sont rarement rencontrées en pratique médicale.

SYNDROMES IMMUNOPROLIFERATIFS

Contexte et Objectifs de l'ASSIM
Prévalence : Les syndromes immunoprolifératifs correspondent à des maladies fréquentes, avec une incidence de 15/100000 pour l'ensemble des leucémies. La leucémie lymphoïde chronique est la plus fréquente des hémopathies malignes et représente environ 30% de ces pathologies. L'incidence du myélome est de 3/100000.
Urgence : Le taux élevé de mortalité justifie une prise en charge rapide des leucémies aiguës et de certains lymphomes.
Intervention : L'approche immunologique est essentielle pour la compréhension de ces maladies et des grands concepts physiopathologiques qui les régissent. Leur diagnostic tant au niveau des cellules que des molécules (immunoglobulines monoclonales), leur évaluation pronostique et donc les décisions thérapeutiques (les traitements des leucémies aiguës T et B ne sont pas les mêmes…) dépendent d'une définition appropriée. Par ailleurs, on assiste à une émergence de stratégies thérapeutiques d'ordre immunologique (vaccination anti-idiotypique, anticorps anti-cytokines...)
Gravité : Tous ces syndromes sont des maladies graves, présentant, malgré les protocoles thérapeutiques lourds préconisés, des taux de mortalité qui restent élevés.
Exemple éducatif : Ce sont dans certains cas de vrais modèles de pathologies transversales. Par exemple, le vaste domaine des maladies directement liées à des particularités d'immunoglobulines monoclonales inclut des maladies systémiques ou cliniquement spécifiques d'organes divers, souvent révélatrices, souvent graves, qu'il y ait ou non une maladie maligne sous-jacente. Ces affections débordent donc très largement le domaine de l'hémato-oncologie, pour entrer dans ceux de la médecine interne, la néphrologie, de la neurologie, etc…

1.Objectifs généraux
· Comprendre la notion de clonalité (C1)
· A partir de la notion de clonalité, savoir distinguer les pathologies bénignes et malignes (B)
· Implications diagnostiques et thérapeutiques de la connaissance des étapes immunologiques de la lymphopoïèse (C1)
· Connaître les grands principes de base de la leucémogénèse (anomalies génétiques, virus) (C1)
· Connaître la complémentarité des explorations immunophénotypiques, cytologiques et génétiques dans le diagnostic des hémopathies lymphoïdes à petites cellules, des leucémies aiguës et des lymphomes (C1)
· Savoir reconnaître et explorer une lymphocytose dans un liquide (exemple le sang) et un infiltrat lymphocytaire tissulaire (exemple : peau, ganglion). (A)
· Connaître les anomalies immunologiques associées à des adénopathies ou à une splénomégalie (B)
2.Objectifs spécifiques

IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES (IgMo)
· Savoir explorer et suivre un patient présentant une IgMo (B)
· Connaître les éléments permettant de différencier une IgMo maligne d'une IgMo bénigne (A)
· Conduite à tenir pour l'exploration et la prise en charge d'un patient présentant une cryoglobuline (B)
· Savoir prescrire les examens et prélèvements nécessaires au diagnostic d'amylose (B)
MYÉLOME
· Connaître les signes cliniques évocateurs d'un myélome (B)
· Connaître les complications conduisant à la prise en charge en urgence d'un patient présentant un myélome (A)
· Connaître les éléments cliniques et d'explorations complémentaires utiles à la surveillance d'un patient porteur de myélome (B)
LEUCÉMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE (LLC)
· Savoir prescrire les examens permettant d'identifier une LLC ou une maladie de Waldenström chez un patient présentant une lymphocytose (B)
· Connaître l'importance de l'immunophénotypage pour le diagnostic des LLC (B)
Conduite à tenir devant une fièvre ou une anémie chez un patient présentant une LLC (B)
LEUCÉMIES AIGUËS (LA)/LYMPHOMES
· Savoir différencier les caractéristiques cliniques des adénopathies bénignes ou malignes (A)
· Connaître les indications et conditions de réalisation d'une biopsie ganglionnaire et de conditionnement des prélèvements (B)
· Connaître l'importance de l'immunophénotypage dans le diagnostic, la prise en charge thérapeutique et le pronostic des LA et lymphomes (C1)
· Connaître les éléments cliniques et d'explorations complémentaires utiles à la surveillance d'un patient porteur de leucémie ou de lymphome (B)
· Savoir informer et accompagner la famille d'un patient présentant une LA ou un lymphome (B)

Coordonnateur: Alain Chevailler, Angers. Rédacteurs: Michel Abbal, Toulouse; Jean Pierre Farcet, Créteil; Norbert Iffrah, Angers; Lionel Prin, Lille; Jean Louis Preud'homme, Poitiers; Bernard Weill, Paris Cochin
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Document pédagogique
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Autre version(mai 2002)

II - DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Avant d'envisager le diagnostic biologique proprement dit, nous passerons en revue les différentes anomalies biologiques évocatrices de la présence d'une Ig monoclonale, puis les différents types de prélèvements et leur mode d'acheminement.

II - 1 - ANOMALIES BIOLOGIQUES EVOCATRICES
En dehors des circonstances cliniques évocatrices (altération de l'état général, douleurs osseuses, compression médullaire lente,...), certaines anomalies biologiques d'examens usuels peuvent faire suspecter la présence d'une immunoglobuline monoclonale.
- VS > 80 mm à la première heure.
Rappelons cependant que trois formes de myélome ne s'accompagnent pas (sauf anémie) d'accélération de la vitesse de sédimentation en raison de l'absence, réelle ou artéfactuelle, de composant monoclonal dans le sérum. Par ordre de fréquence ce sont :
* myélome à chaînes légères où le composant monoclonal en faible abondance est en général uniquement détectable dans les urines.
* les immunoglobulines monoclonales à activité cryoprécipitante, quand les mauvaises conditions de prélèvement conduisent à la prise de la cryoglobuline dans le caillot lors de l'exsudation du sérum.
* myélome non excrétant
- hématies en rouleaux, anémie inexpliquée
- hypercalcémie
- hyperprotidémie
- hyperviscosité
- anomalies de l'électrophorèse des protéines (cf infra). La nomenclature permet au biologiste de pratiquer une immunoélectrophorèse et/ou une immunofixation à sa propre initiative si l'électrophorèse est évocatrice. Il en va de même pour la réalisation d'une électrophorèse au vu de dosages perturbés d'immunoglobulines.
- découverte fortuite d'une cryoglobuline dans un prélèvement conservé à +4°C
- bande étroite à l'électrophorèse des urines
- (auto)-anticorps de titre très élevé : la règle est de faire au moins une électrophorèse sur un sérum contenant un tel (auto)-anticorps

II - 2 - LES PRELEVEMENTS
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La plupart des explorations sanguines d'immunochimie sont effectuées sur du sérum et le recueil de l'échantillon primaire est donc effectué sur un tube sec.
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II - 2 - 1 - Le sérum
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II - 2 - 2 - Les urines
Lors de toute suspicion de gammapathie monoclonale il est impératif de coupler l'analyse immunoélectrophorétique des urines à celle du sérum. Seule cette analyse conjointe permet d'identifier avec certitude la présence d'une protéine de Bence Jones (chaîne légère libre monoclonale de même type que l'immunoglobuline monoclonale sérique, qu'elle soit complète ou uniquement composée de chaîne légère), qui peut n'être détectable que dans les urines.
La recherche d'une protéinurie, surtout avec la technique des bandelettes, n'est pas un moyen valable de dépistage d'une anomalie monoclonale des Ig (PBJ). La quantité de protéines due à une PBJ est souvent modérée, mais surtout le principe de la mise en évidence des protéines dans les urines par les bandelettes (mesure du pouvoir tampon des protéines ) est pris en défaut par certaines PBJ.
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II - 3 - ETUDE DE LA CHARGE : L'ELECTROPHORESE
II - 3 - 1 - L'électrophorèse des protéines sériques
II - 3 - 1 - 1- Résultats
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L'immunoglobuline monoclonale donne, en règle, une bande étroite (pic électrophorétique) en raison de son homogénéité de charge, généralement dans les b- ou les g-globulines.
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La séméiologie électrophorétique des immunoglobulines monoclonales se résume à deux signes :
- un pic, qu'il est préférable de quantifier par intégration (planimétrie), plutôt que par néphélémétrie (cf infra), mais qui n'est pas toujours visible.
- une hypogammaglobulinémie résiduelle secondaire, qui peut apparaître isolée (protéine de Bence Jones indétectable dans le sérum, IgA monoclonale masquée dans les b-globulines). Toute hypogammaglobulinémie, chez un sujet de 45 ans et plus, doit faire rechercher une immunoglobuline monoclonale, qu'il y ait ou non un pic à l'électrophorèse.
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L'électrophorèse est le premier temps indispensable de l'analyse immunoélectrophorétique. Au vu de l'existence d'un pic, on se doit d'en préciser l'importance (appréciation subjective semi-quantitative), la position et le retentissement sur les gammaglobulines.
II - 3 - 1 - 2 - Principaux pièges
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En conclusion rappelons qu'une électrophorèse sérique normale n'exclut pas le diagnostic d'immunoglobuline monoclonale : une chaîne légère libre en petite quantité peut n'être détectée que dans les urines. C'est dire toute l'importance des renseignements cliniques et de l'analyse conjointe des urines. La prescription, argumentée par le clinicien, de recherche d'immunoglobuline monoclonale impose de poursuivre l'analyse, même si l'électrophorèse sérique semble normale.
II - 3 - 2 - L'électrophorèse des protéines urinaires
Le biologiste doit être averti que les méthodes de détection par bandelette de la protéinurie sont souvent prises en défaut pour une excrétion urinaire de chaînes légères isolées.
Le principal obstacle à une interprétation correcte de cet examen est la présence de sang dans les urines.
En cas de chaîne légère libre sérique et urinaire, le pic dans le sérum et les urines a la même mobilité électrophorétique, et le plus souvent, est plus important dans les urines.

II - 4 - CARACTERISATION ISOTYPIQUE
II - 4 - 1 - L'immunoélectrophorèse
II - 4 - 1 - 1 - Principe
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II - 4 - 1 - 2 - Immunoélectrophorèse du sérum
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La présence d'une anomalie de courbure sur l'un des arcs d'immunoglobulines, associée à la présence d'un pic sur l'électrophorèse et l'immunofixation de dépistage amène à poursuivre l'analyse à l'aide d'anti-sérums spécifiques de chaînes lourdes (des trois isotypes majeurs, cf supra) et de chaînes légères.
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II - 4 - 1 - 3 - Immunoélectrophorèse des urines
L'examen des urines est le complément indispensable de l'analyse immunoélectrophorétique du sérum en cas de suspicion de gammapathie monoclonale, pour rechercher une protéinurie de Bence Jones.
Le test de thermosolubilité est désormais abandonné, car manquant de sensibilité. En cas de protéine de Bence Jones sérique et urinaire, les pics électrophérétiques sont de même migration, et, en règle, le pic urinaire est plus important.
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II - 4 - 2 - L'immunofixation
L'immunofixation, qui est une variante méthodologique de l'immunoélectrophorèse, a l'avantage d'être plus rapide (délai de réponse en trois heures), un peu plus sensible, en partie automatisable et donc accessible à un plus grand nombre de laboratoires. C'est la méthode adoptée par les laboratoires polyvalents.
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Cette technique est principalement utilisée pour caractériser les immunoglobulines monoclonales. Elle a comme principaux inconvénients, comparée à l'immunoélectrophorèse, de totalement ignorer l'exploration des protéines sériques autres que les immunoglobulines et, surtout d'être largement utilisée (en raison de sa facilité d'exécution) par des explorateurs peu compétents et qui en ignorent les difficultés, ce qui est la cause de fréquentes erreurs de diagnostic et d'interprétation.
II - 4 - 3 - L'immunoempreinte sur nitrocellulose
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III - FORMES BIOLOGIQUES

III - 1 - PROTEINE DE BENCE JONES
Dix à quinze pour cent des myélomes ne s'accompagnent que d'une chaîne légère. C'est l'un des diagnostics immunologiques les plus difficiles : car la VS peut être normale tout comme l'électrophorèse des protides sanguins, et la protéinurie faible, voire non mesurable. C'est dire l'importance des renseignements cliniques et celle des conditions de recueil correctes des urines (conservation à froid de l'ensembles des urines de 24 heures recueillies sur un antiseptique).
Sa toxicité rénale est plus importante et explique son plus sombre pronostic. Ce sont les chaînes légères qui sont toxiques. La quantification du débit de la PBJ urinaire est un indice pronostique.
III - 2 - LES MYELOMES A IGD OU A IGE
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Excessivement peu fréquents pour les myélomes à IgD, ils sont exceptionnels pour ceux à IgE. Ils posent pour cette raison les problèmes d'identification que nous avons évoqués. Les myélomes à IgD, le plus souvent à chaînes légères de type lambda, s'accompagnent souvent d'une atteinte rénale ou d'une amylose.
III - 3 - MALADIES DES CHAINES LOURDES
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On parle alors de maladie des chaînes lourdes dont trois types sont décrits, chacun lié à l'expression d'une classe différente de ces chaînes :
- maladie de chaînes lourdes g : qui s'accompagne dans la moitié des cas de fatigue, d'amaigrissement, d'hépatosplénomégalie et adénopathies. La biopsie ganglionnaire peut montrer un lymphome ou plus souvent révéler une prolifération proche de celle de la MW. Il existe une fréquence particulière de maladies autoimmunes et d'autoanticorps. Les formes apparemment primitives ne sont pas rares.
- maladie des chaînes lourdes a : la forme digestive, la plus fréquente, s'observe dans les régions à forte endémie d'infections entériques (pourtour méditerranéen, Moyen Orient, Amérique latine, etc…). Elle est caractérisée initialement par une infiltration diffuse plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire produisant une chaîne a toujours de sous-classe a1 (première phase) qui évolue spontanément vers un lymphome agressif. Malgré la présence d'anomalies cytogénétiques (translocations notamment), le stade initial peut être curable par les tétracyclines.
- maladie des chaînes lourdes µ : Il s'agit dans la moitié des cas de leucémie lymphoïde chronique particulière par la présence de plasmocytes vacuolés sur le frottis médullaire qui doit alerter le cytologiste.
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III - 3 - MYELOME NON EXCRETANT
Des signes cliniques évocateurs de myélome associés à une absence de pic monoclonal, une hypogammaglobulinémie et une VS normale font suspecter la rare possibilité d'un myélome non sécrétant. Le diagnostic ne peut en être fait que par l'analyse en immunofluorescence directe des plasmocytes médullaires obtenus par ponction. Le prélèvement de moelle est fait sur tube hépariné, et les frottis sont réalisés après sédimentation sur macromolécules de dextran (type Plasmionâ ou Gélofusineâ) et lavages. Le simple frottis à visée hématologique est inutilisable.

III - 4 - GAMMAPATHIES BICLONALES
L'observation de proliférations biclonales n'est pas exceptionnelle : le partage d'une même chaîne légère, et mieux d'idiotypes lorsque ceux-ci sont étudiés, est en faveur d'une origine commune aux deux clones. Plus fréquemment dans les lymphomes que dans les myélomes, il peut être observé des mutations somatiques dans les régions VH et VL, comme c'est le cas au cours de la lymphopoïèse B normale. Il peut arriver que les deux Ig monoclonales, pour des raisons de charge, soient de migrations rigoureusement superposables (un seul pic, mais possibilité de réaction avec les deux antisérums anti-chaîne légère, k et l, ce qui pose des problèmes d'interprétataion au biologiste non averti). (figure 4)

III - 5 - TRACES OLIGOCLONAUX
De petites anomalies homogènes au nombre de 3 à une dizaine constituent le profil oligoclonal qui n'a pas la signification péjorative d'une anomalie monoclonale, et qui sont d'autant plus fréquentes que les sujets sont plus âgés et les méthodes de détection plus sensibles. Dans le liquide céphalorachidien ce profil particulier traduit une synthèse locale d'Ig et par conséquent un processus anormal évocateur de Sclérose en plaque, Pan encéphalite sclérosante, Viroses, Syphilis, SIDA,…

IV - COMPLICATIONS

IV - 1 - LIEES A L'IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALE
De part sa concentration, son activité anticorps, ses propriétés physico-chimiques et sa grande capacité à se déposer, l'Ig monoclonale peut à elle seule induire des désordres pathologiques.
IV - 1 - 2 - Cryoglobulines
IV - 1 - 2 - 1 - Définition
Les cryoglobulines sont des Ig qui précipitent à basse température.
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La qualité du rendu du résultat d'une recherche de cryoglobuline est directement liée au respect d'un protocole strict lors du prélèvement de sang : tout écart à cette procédure peut entraîner un résultat faussement négatif par cryoprécipitation dans le matériel de prélèvement ou au sein du caillot.
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Elle aboutit à la classification en trois types :
- type I : un seul composant, monoclonal
- type II : un composant monoclonal et des immunoglobulines polyclonales
- type III : que des immunoglobulines polyclonales
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IV - 1 - 2 - Immunoglobulines monoclonales à activité anticorps identifiée
Lorsqu'elle a été identifiée, l'activité anticorps des Ig monoclonales est caractérisée par une grande fréquence des activités auto-anticorps.
Cela se conçoit bien dans la leucémie lymphoïde chronique, dans laquelle la prolifération lymphocytaire se fait à partir d'une sous-population particulière de lymphocyte B, les lymphocytes B1 ou CD5, produisant normalement des auto-anticorps (dirigés par exemple contre des substance de groupes sanguins et responsables d'anémies hémolytiques auto-immunes).
Une mention spéciale doit être faite pour les activités anti-myéline portée par des IgM monoclonales, isolées ou entrant dans le cadre d'une maladie de WALDENSTRÖM.
IV - 1 - 3 - Hyperviscosité
Certaines immunoglobulines monoclonales, le plus souvent des IgM, en raison de leur concentration élevée, mais aussi pour des raisons biochimiques (polymérisation, ...) sont responsables d'un syndrome clinique d'hyperviscosité. Il est donc plus fréquent dans la maladie de WALDENSTRÖM.
Ce syndrome d'hyperviscosité donne quelquefois lieu à des manifestations cliniques caricaturales : la physiopathologie en est aisément accessible. Il peut justifier la réalisation d'échanges plasmatiques dans une atmosphère d'urgence. Il se manifeste par des :
- saignements anormaux notamment purpura ou hémorragie muqueuse
- perturbations visuelles avec dilatation ou segmentation des veines rétiniennes, hémorragie et parfois œdème papillaire
- troubles des fonctions supérieures avec vertiges, syncopes, somnolence et parfois convulsions, voire coma
- et une dyspnée par distension du lit capillaire pulmonaire.
Il nécessite un traitement d'urgence par plasmaphérèse.
La surveillance de la viscosité sérique dans ces cas permet de suivre l'évolution sous traitement (échanges plasmatiques). Cette analyse nécessite un minimum de 2 ml de sérum.
La détermination de la viscosité consiste à mesurer le temps que met le sérum d'un patient pour s'écouler entre deux repères sur un viscosimètre. Cette mesure est rapportée à celle d'un sérum humain normal de référence. L'analyse doit être effectuée deux fois pour contrôler les concordances. Si le sérum contient une cryoglobuline, la mesure reste possible mais elle doit être faite à + 37°C (étuve) pour que le résultat soit correct.
IV - 1 - 4 - Troubles de l'hémostase
La présence des Ig monoclonales à la surface plaquettaire après liaison aux récepteurs des Fc, peut entraver l'hémostase primaire, en conjonction avec l'insuffisance médullaire. On décrit des Ig monoclonales de classe IgG anti-facteur VIII.
IV - 1 - 5 - Dépôts tissulaires d'Ig monoclonales
Quatre maladies sont associées à des dépôts tissulaires d'Ig monoclonales ou de chaînes constitutives.
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IV - 1 - 5 - 1 - Néphropathie tubulaire du myélome
Elle est fréquente (40-50 %) et fait suite à l'obstruction des tubes principalement par les chaînes légères, plus particulièrement lambda. L'évolution se fait vers l'insuffisance rénale chronique.
IV - 1 - 5 - 2 - Le syndrome de Fanconi
Il est rare, et associe un myélome peu évolutif avec des troubles de la réabsorption tubulaire. Sur le plan morphologique on observe des cristaux dans les plasmocytes, les macrophages et les cellules tubulaires.
IV - 1 - 5 - 3 - L'amylose
L'amylose est constituée d'un matériel protéique homogène, extra-cellulaire amorphe, d'aspect hyalin, caractérisés en microscopie optique par une biréfringence vert-jaune après coloration au rouge congo et examen au microscope à lumière polarisée. Au microscope électronique, sa structure est composée de fibrilles enchevêtrées de structure b plissée et de diamètre compris entre 60 et 100 µm. Elle provient de la précipitation dans les tissus de diverses protéines (18 répertoriées à ce jour).
Du à la multiplicité des sites de dépôt, l'amylose est souvent responsable d'atteintes viscérales multisystèmiques au pronostic redoutable.
Si l'on exclut les très rares formes héréditaires ou familiales, les maladies à prions et l'Alzheimer, on distingue principalement deux catégories d'amyloses :
- l'amylose systémique réactive de type AA résulte d'une production excessive de protéines de la phase aiguë durant une longue période (infections chroniques, arthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire, maladie de Hodgkin).
- l'amylose immunoglobulinique, secondaire à une immunoglobuline monoclonale (dont les particularités expliquent la formation des fibrilles) dans laquelle le matériel précipité est constitué de chaînes légères monoclonales entières ou tronquées (ce qui est possiblement un artéfact d'étude de matériel nécropsique) (amylose AL) ou, exceptionnellement de chaînes lourdes porteuses de délétions internes (amylose AH). Les chaînes légères amylogènes sont plus souvent de type lambda. Il peut s'agir d'une complication d'un myélome multiple ou d'une maladie de WALDENSTRÖM, mais plus souvent d'une situation en apparence primitive. Ainsi, l'amylose AL s'observe dans des gammapathies monoclonales de signification indéterminée. L'absence de prolifération maligne décelable contraste avec la gravité de la maladie (moyenne de survie de l'ordre de 18 mois). C'est aussi un bon exemple des situations dans lesquelles une Ig monoclonale particulière par sa structure (comme dans les maladies de dépôts d'Ig monoclonale) ou son activité anticorps (anémies hémolytiques, neuropathies, etc…) est cliniquement " parlante " à un stade évolutif précoce de la prolifération, avant que toute prolifération maligne avérée soit décelable.
IV - 1 - 5 - 4 - La maladie de dépôt de chaînes légères ou d'Ig monoclonale
Décrite initialement par RENDALL, elle se caractérise par des dépôts non amyloïdes d'aspect granuleux en microscopie optique capables de toucher de nombreux tissus : rein foie, cœur, tissu nodal principalement. Au niveau rénal ces dépôts seront responsables d'un syndrome néphrotique, d'une glomérulosclérose nodulaire et d'une insuffisance rénale rapidement progressive.
Il existe toujours une population plasmocytaire monoclonale, produisant une Ig monoclonale qui peut ne pas être détectable dans le sérum car produite en trop faible quantité. L'Ig déposée peut être une chaîne légère, plus souvent kappa, ou une chaîne lourde sans chaîne légère.
IV - 1 - 6 - L'insuffisance rénale
Elle le plus souvent d'installation progressive, mais peut parfois revêtir l'aspect d'une insuffisance rénale aiguë, oligo-anurique, nécessitant une épuration extra-rénale. Nous avons vu que différentes étiologies peuvent s'intriquer. Deux points sont à retenir :
- une insuffisance rénale à calcémie normale ou élevée doit être considérée jusqu'à preuve du contraire comme un myélome
- l'utilisation de produit de contraste pour l'imagerie, si elle est nécessaire, doit se faire sous couvert d'une hydratation correcte
IV - 2 - LIEES AU DEFICIT IMMUNITAIRE
IV - 2 - 1 - Le dosage des immunoglobulines
Le dosage des immunoglobulines IgG, IgA, IgM ne présente aucun intérêt pour le diagnostic d'une anomalie monoclonale, ni en général pour la quantification d'une Ig monoclonale, souvent erronée par cette technique et mieux faite par la simple électrophorèse. Mais il doit être réalisé dans un tel contexte pour apprécier le retentissement de l'anomalie sur les clones normaux. Chez l'adulte, un taux abaissé et à plus forte raison effondré des isotypes non affectés par le processus par exemple des IgA et des IgM en cas d'anomalie monoclonale des IgG témoigne en général d'un déficit immunitaire secondaire (bien que toute augmentation de la concentration des IgG entraîne une accélération proportionnelle de leur catabolisme et donc une diminution des IgG normales en cas d'IgG monoclonale) et suggère l'existence d'une prolifération. Dans l'évolution d'une affection monoclonale maligne et parfois dans son expression initiale, le tableau est fait d'infections récidivantes conséquences du déficit en immunoglobulines (les infections sont la première cause de mortalité dans le myélome).
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L'électrophorèse des protéines à condition de pouvoir isoler sur l'enregistrement le pic monoclonal est le meilleur moyen de quantification du composant monoclonal.
Le dosage des chaînes légères en particulier dans les urines est intéressant pour la surveillance d'une anomalie monoclonale faite de chaînes légères (protéine de Bence Jones)
IV - 2 - 2 - Les infections
La susceptibilité aux infections bactériennes à germes encapsulés, principalement pulmonaire, est favorisée par le déficit de l'immunité humorale spécifique, la toxicité des polychimiothérapies et les fractures de côtes.
IV - 3 - LIEES A LA PROLIFERATION TUMORALE
IV - 3 - 1 - L'hypercalcémie
Elle est liée à l'importance de l'ostéolyse. Ses principales manifestations cliniques sont digestives, neurologiques, cardio-vasculaires et métaboliques.
IV - 3 - 2 - Les complications neurologiques
IV - 3 - 2 - 1 - Les compressions médullaires
Elles font suite soit à une protrusion du mur postérieur vertébral au cours d'une fracture-tassement, soit à une atteinte épidurale plasmocytaire. C'est une urgence thérapeutique.
IV - 3 - 2 - 2 - le POEMS syndrome
Le POEMS syndrome, syndrome exceptionnel, associe polyneuropathie (P), organomégalie (O), endocrinopathie (E), myélome condensant (M pour M component) et atteinte cutanée (S pour skin).
IV - 3 - 3 - Les complications osseuses
Citons les fractures hyperalgiques, conduisant à l'alitement et à ses complications propres

V - FORMES CLINIQUES
A l'heure actuelle, il n'existe aucun critère biologique reconnu permettant sur la base d'examens biologiques limités aux caractéristiques du composant monoclonal d'affirmer le caractère malin ou bénin de l'anomalie sous-jacente. Cependant une anomalie quantitativement très importante, surtout si elle est accompagnée d'une hypoimmunoglobulinémie résiduelle et d'une PBJ urinaire est un critère important de gravité. Les autres critères sont hématologiques (plasmocytose médullaire, anémie, etc…).
C'est surtout en cas de découverte fortuite que se pose le problème du diagnostic étiologique. Cette situation n'est pas rare.
Dans un contexte infectieux et évolutif, il ne faut pas forcément attacher trop d'importance à la découverte d'un pic monoclonal, surtout s'il est peu important.. En effet, on a décrit dans de nombreuses situations infectieuses avec présence en faible abondance et de manière transitoire d'un composant monoclonal :
- cytomégalovirose,
- fièvre Q,
- mononucléose infectieuse aiguë
- hépatite B, hépatite C,
- infection HIV,
- salmonellose,
- leptospirose,
- endocardites.
Le caractère transitoire et résolutif doit être contrôlé lors d'un nouveau prélèvement à quelques mois de distance.
Des Ig monoclonales dites bénignes se rencontrent également dans des circonstances très diverses, telles que certaines maladies cutanées (pyoderma gangrenosum, mucinose papuleuse, xanthome plan), l'angioedème acquis récidivant, des maladies de surcharge (Gaucher), des neuropathies, des hépatopathies, tous les états de déficit immunitaire primitif ou secondaire et surtout au cours du vieillissements ( la fréquence des Ig monoclonales chez les sujets de 70 ans et plus varie selon la technique de détection (environ 10 % des sérums normaux en IEL ou IF, 70 % en western)
V - 1 - IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALE DE SIGNIFICATION INDETERMINEE
La découverte - fortuite ou lors de l'exploration d'une vitesse de sédimentation augmentée - d'un pic monoclonal peut entraîner de réelles incertitudes diagnostiques. Selon sa nature IgM ou non, ce pic fera évoquer en premier lieu et respectivement une maladie de WALDENSTRÖM ou un myélome, et justifie la recherche d'un syndrome tumoral clinique, d'un retentissement métabolique et sur l'hémogramme, la pratique de clichés du squelette intéressant au moins les os plats et d'une ponction sternale. Si tous ces éléments sont normaux ou négatifs, la gammapathie a d'autant plus de chance de ne pas être maligne qu'elle ne s'accompagne pas d'une anémie, d'une insuffisance rénale, d'une hypercalcémie ou d'un déficit des immunoglobulines polyvalentes évalué par l'électrophorèse mais aussi leur dosage pondéral.
Des études d'histomorphométrie osseuse ont démontré que même ainsi, un certain pourcentage de patients avaient une activité ostéoclastique perturbée. Ces gammapathies sont isolées ou accompagnent des situations pathologiques variées. Vingt-cinq à quarante pour cent d'entre elles évoluent en myélome en une vingtaine d'années.
Ce diagnostic implique une abstention thérapeutique et une surveillance clinique et biologique à minima par l'électrophorèse des protéines tous les 3 mois, puis tous les 6 mois, puis tous les ans. L'absence de contexte clinique et l'absence de modification significative de l'électrophorèse à 6 mois sont des éléments diagnostiques d'une valeur importante, pour classer l'anomalie biologique dans ce cadre.
V - 2 - MYELOME MULTIPLE
V - 2 - 1 - Introduction
Encore appelée maladie de KAHLER, cette prolifération plasmocytaire néoplasique invariablement fatale prolifère préférentiellement dans la moelle osseuse, sous forme nodulaire et parfois diffuse. L'infiltration tumorale peut intéresser la rate, le foie, les ganglions, le plus souvent sans retentissement clinique. Parfois des cellules plasmocytaires envahissent le sang : lorsque cet envahissement est massif, on parle de véritable leucémie à plasmocytes.
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Le myélome se caractérise par la présence presque constante, d'emblée ou au cours de l'évolution, de manifestations osseuses.
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V - 2 - 2 - Physiopathologie
Aucun facteur étiologique n'est actuellement identifié de façon formelle. Il ne semble pas y avoir de terrain familial.
V - 2 - 2 - 1 - Prolifération plasmocytaire.
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V - 2 - 3 - Diagnostic
V - 2 - 3 - 1 - Circonstances de découverte
Le plus souvent le myélome est découvert à l'occasion de signes osseux : douleurs osseuses, parfois fractures spontanées ou non. Ailleurs, ce sont des signes biologiques qui vont attirer l'attention : accélération de la vitesse de sédimentation, pic à l'électrophorèse des protéines sériques. Parfois c'est une complication qui révèle le myélome : infection, complication neurologique, insuffisance rénale.
V - 2 - 3 - 2 - Manifestations cliniques
V - 2 - 3 - 2 - 1 - Manifestations osseuses
Ä signes cliniques
Ü les douleurs sont fréquentes (70 % au diagnostic, 90 % au cours de l'évolution. Elles sont d'intensité et d'horaire variables, localisées ou diffuses, mais jamais erratiques. Elles touchent le rachis, le gril costal, le bassin. Peuvent exister en association des radiculalgies, sciatiques ou cervico-brachiales.
Ü des fractures pathologiques peuvent apparaître, spontanément ou pour des efforts minimes. Leur gravité tient à leur localisation : rachidiennes avec le risque de tassement vertébral et de compression médullaire aiguë, diaphyse des os longs, côtes et retentissement respiratoire.
Ü les tumeurs osseuses sont moins fréquentes et plus tardives : elles intéressent essentiellement les os plats (crâne, sternum).
Ä signes radiologiques
Ü l'aspect le plus typique est celui des géodes à l'emporte-pièce : zones d'ostéolyse, rondes ou ovalaires, sans condensation périphérique, très évocatrices au niveau de la voûte crânienne, mais aussi du gril costal, du bassin et des extrémités des os longs.
Ü moins fréquente est la déminéralisation diffuse sans ostéolyse, simulant une ostéoporose, parfois associée à des fractures-tassements vertébraux.
Ü les fractures les plus fréquentes intéressent le rachis, réalisant des tassements multiples, biconcaves, cunéiformes ou en galette, respectant le disque vertébral.
Les formes ostéocondensantes sont exceptionnelles et en général inscrites dans un tableau très particulier
Ü l'imagerie par tomodensitométrie, et mieux résonance magnétique a pour indication principale l'évaluation de la coulée épidurale lors d'une suspicion de compression médullaire
Ü la scintigraphie n'a aucun intérêt dans le myélome car pas plus performante que la radiologie conventionnelle.
V - 2 - 3 - 2 - 2 - Autres manifestations cliniques
L' altération de l'état général s'observe le plus souvent dans les formes avancées, le plus souvent sans fièvre, en dehors des complications infectieuses.
En règle, il n'existe pas de syndrome tumoral palpable : pas d'organomégalie (hépato-splénomégalie, adénomégalie).
Les localisations extra-médullaires sont rares, et le plus souvent le propre de formes avancées. Elles seront détaillées dans les formes cliniques, ainsi que les complications.
V - 2 - 3 - 2 - diagnostic biologique autre qu'immunologique
V - 2 - 3 - 2 - 1 - Modifications de l'hémogramme :
Une anémie normochrome, normocytaire, arégénérative est très fréquente (60 %) dans le myélome, souvent multifactorielle (insuffisance médullaire, rénale, hypervolémie plasmatique). Elle s'accompagne volontiers d'un aspect évocateur en piles d'assiettes ou en rouleaux des hématies, non pathognomonique.
Les neutropénies et/ou thrombopénies sont plus rares, et plus tardives, accentuées par les chimiothérapies.
Un discret passage sanguin de plasmocytes est parfois noté, inférieur à 3 % des leucocytes.
V - 2 - 3 - 2 - 2 - Etude la moelle osseuse
Le myélogramme par ponction sternale met en évidence :
- une plasmocytose médullaire franche supérieure à 10 %, constituée de cellules anormales (plurinucléées, avec inclusion cytoplasmique, aspect flammé du cytoplasme, cellules vacuolées de Mott, corps de Russel)
- rarement le myélogramme est normal, par inégalité de répartition de la prolifération plasmocytaire : il faut alors avoir recours à la biopsie ostéo-médullaire qui seule est à même de détecter les foyers plasmocytaires, qui ont d'autant plus de probabilité d'être malins qu'ils sont de localisation péri-artérielle ou proche des travées osseuses.
V - 2 - 3 - 2 - 3 - Le reste du bilan initial
Il a pour but de
- rechercher une éventuelle complication
- d'évaluer l'agressivité (protéine C réactive) et la masse tumorale (bêta-2-microglobuline) pour apprécier le pronostic

V - 2 - 3 - Formes cliniques
V - 2 - 3 - 1 - Les myélomes non excrétants
Des signes cliniques évocateurs de myélome associés à une absence de pic monoclonal, une hypogammaglobulinémie et une VS normale font suspecter la rare possibilité d'un myélome non sécrétant. Le diagnostic ne peut en être fait que par l'analyse en immunofluorescence directe des plasmocytes médullaires obtenus par ponction. Le prélèvement de moelle est fait sur tube hépariné, et les frottis sont réalisés après sédimentation sur macromolécules de dextran (type Plasmionâ ou Gélofusineâ) et lavages. Le simple frottis à visée hématologique est inutilisable.
V - 2 - 3 - 2 - Les plasmocytomes solitaires
Il existe deux variétés de plasmocytomes solitaires, selon leur localisation osseuse ou extra-osseuse.
Le plasmocytome osseux solitaire se présente sous la forme d'une lésion le plus souvent ostéolytique du rachis, du pelvis et du fémur, avec parfois un aspect radiologique multi-kystique en bulles de savon. C'est la biopsie qui permet le diagnostic, les prélèvements médullaires en d'autres sites étant normaux. Le contingent monoclonal peut être décelable et disparaître après un traitement local chirurgical ou une irradiation. Des rémissions prolongées (5 à 20 ans) sont possibles, mais l'histoire naturelle de la maladie est la progression vers un authentique myélome multiple.
Le plasmocytome extra-osseux prend le plus souvent naissance dans le sous-épithélium des voies aériennes supérieures, parfois d'autres tissus mous (testicule, etc…). Après un traitement local bien conduit, son évolution vers un authentique myélome multiple est beaucoup plus rare, la dissémination se faisant plutôt comme celle d'un cancer.

V - 2 - 3 - 3 - La leucémie à plasmocytes
Elle réalise un tableau de leucémie aiguë ( signes généraux, fièvre, insuffisance médullaire) avec une plasmocytose sanguine supérieure à 20 %. Son pronostic est sombre.

V - 2 - 4 - Evolution et pronostic

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V - 2 - 4 - Traitement

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V - 3 - MALADIE DE WALDENSTROEM

La macroglobulinémie de Waldenström est un variant du lymphome lymphocytique ou lymphoplasmocytaire dans lequel les cellules néoplasiques synthétisent de grandes quantités d'IgM monoclonale. Dans cette situation, le patient est susceptible, à côté du syndrome tumoral classique, de développer des signes cliniques directement liés à cette IgM soit par son aspect quantitatif (syndrome d'hyperviscosité) soit du fait de son activité immunologique qu'elle soit dirigée contre des autoantigènes du système nerveux ou qu'elle ait les caractéristiques d'une agglutinine froide ou d'une cryoglobuline. Ces complications peuvent être inaugurales et se voir en général avant que le diagnostic de MW soit possible, donc dans des IgM apparemment primitives
Les troubles hémorragiques sont liés à la présence des IgM à la surface plaquettaire, entravant l'hémostase primaire. L'hémodilution est responsable d'une anémie régulièrement surévaluée. Il y a exceptionnellement un syndrome osseux
L'activité antiprotéine de myéline est responsable de paresthésies distales des quatre membres, prédominant le plus souvent aux membres inférieurs, extrêmement gênantes et accompagnées au cours de l'évolution de signes sensitifs superficiels et profonds voire moteurs. Une régression partielle sous l'effet du traitement est possible si celui-ci a été suffisamment précoce.