27 Les cellules plasmocytaires tumorales prolifèrent sous l'effet d'un facteur de croissance, l'interleukine 6 (IL-6), dont la production est à la fois autocrine et paracrine. Une implication du virus HHV8 dans la pathogénie de la maladie fait l'objet de débats. La prolifération pathologique implique fréquemment une altération de la transduction du signal liée à des mutations de N-Ras ou de K-Ras. Celles-ci sont observées 1 fois sur 4 au diagnostic, fréquence qui double en cours d'évolution. Seul un faible pourcentage de cellules myélomateuses est en division (en phase S du cycle cellulaire) : la détermination de ce taux par l'index de marquage après exposition à la thymidine tritiée serait un bon facteur pronostique : plus il est élevé, moins bon est le pronostic. Certaines proliférations de faible masse tumorale peuvent rester stables pendant des mois, voire des années, ne justifiant qu'une surveillance clinique : on parle de " myélome indolent ". Les substances relarguées par les plasmocytes malins sont au premier plan et peuvent inclure : - soit une immunoglobuline monoclonale entière, reflet grossier de la masse tumorale. Cette immunoglobuline complète a une structure normale. Lorsque son taux de synthèse est important, l'hyperprotidémie générée peut entraîner un syndrome d'hyperviscosité et une hypervolémie plasmatique. - soit une chaîne légère à l'état libre, laquelle peut se déposer dans les tissus dans l' amylose dite AL (A pour amylose et L pour chaîne légère) et la maladie des dépôts de chaînes légères (LCDD ou maladie de Randall) et/ou bien être excrétée dans les urines et autrefois appelée protéine de BENCE JONES (PBJ, classique phénomène de thermosolubilité - précipitation au chauffage en présence d'acide acétique et redissolution à l'ébullition- inconstant et qui n'est plus recherché). - dans la majorité des cas, à la fois une Ig monoclonale entière et une PBJ Environ 20 % des immunoglobulines monoclonales sont des chaînes légères isolées qui ne sont généralement décelables que dans les urines, dont l'analyse doit être systématiquement couplée à celle du sérum en cas de suspicion de myélome. L'Ig monoclonale entière est 3 fois sur 4 de classe IgG, moins souvent IgA. (la distribution en sous-classes d'IgG et IgA ne reflète pas celle des plasmocytes normaux). L'Ig monoclonale est de clase IgM dans environ 1 % des cas. Les IgD ou IgE sont exceptionnellement en cause. Les myélomes non excrétants ou non secrétants (inconnu chez l'homme) sont eux aussi exceptionnels (1 % des cas). C'est le plus souvent des raisons rhéologiques, et non une inflammation, qui expliquent l'élévation de la vitesse de sédimentation, et l'aspect "en pile d'assiettes" ou rouleaux des hématies sur le frottis sanguin. - Un facteur d'activation des ostéoclastes (OAF), terme regroupant les substances responsables de la lyse osseuse à proximité ou à distance des foyers tumoraux. L'interleukine 1 (IL-1) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) participent à cette activité cytokinique, ainsi que l'IL-6. C'est l'activité ostéoclastique qui est responsable des douleurs osseuses évocatrices, des fractures pathologiques et de l'hypercalcémie. Les images radiologiques peuvent être celles, caricaturales, des géodes à l'emporte-pièce préférentiellement observées sur le crâne et les autres os plats. Parfois, l'aspect est celui d'une simple déminéralisation diffuse, éventuellement trompeuse chez la femme âgée. Un aspect particulier est celui des fractures-tassements dont on retient qu'au niveau vertébral elles intéressent toujours le corps de la pièce osseuse. La réduction à la fois de l'hématopoïèse et de la production normale d'anticorps polyvalents peuvent se trouver responsables de la fréquence et de la gravité des infections, le déficit d'anticorps explique l'incidence accrue des infections à germes gram positif (streptocoque, hémophilus). La compression médullaire par coulée épidurale est un exemple d'une complication locale de l'infiltration tumorale La physiopathologie de l'insuffisance rénale est moins univoque. Il s'agit le plus souvent d'une tubulopathie directement liée aux chaînes légères libres, surtout de type l (rein myélomateux) Elle peut provenir aussi des dépôts amyloïdes ou de chaînes légères, d'infections, d'une déshydratation notamment en cas d'hypercalcémie. Qu'il soit permis de rappeler ici d'une part qu'une insuffisance rénale à calcémie normale est un myélome jusqu'à preuve du contraire, d'autre part que la scintigraphie osseuse est un mauvais examen dans cette maladie, par manque à la fois de spécificité et de sensibilité. L'IL-6 constitue un facteur de croissance partiellement autocrine et partiellement paracrine du plasmocyte tumoral. Sous l'effet de l'IL-6, le foie secrète de la protéine C réactive (CRP) en l'absence de toute inflammation. Ce marqueur devient alors un témoin de l'agressivité de la maladie. On l'associe parfois à la bêta-2-microglobuline, fragment de la classe I du système HLA qui reflète la masse tumorale, pour proposer une classification pronostique. Il est alors nécessaire de pondérer la valeur de la bêta-2-microglobuline en fonction de l'éventuel degré d'insuffisance rénale puisque cette substance est entièrement filtrée par le glomérule et réabsorbée par le tubule. .L'IL6 régule négativement la production hépatique de l'albumine, ce qui peut isolément expliquer la possibilité d'une hypoalbuminémie en cas de myélome à forte masse tumorale. Bien entendu, c'est l'identification de la plasmocytose tumorale, anormale soit par sa morphologie, soit par son nombre (>10%), qui authentifiera le myélome. C'est toujours le modèle décrit par SALMON et DURIE en 1974 qui est le plus fréquemment utilisé comme classification. Il repose sur la quantité de composant monoclonal sérique et urinaire, le nombre de lésions osseuses, l'apparition d'une anémie et d'une hypercalcémie mais aussi sur l'existence d'une insuffisance rénale (A ou B). Les malades atteints de myélome de stades II et III, agressifs, ont une espérance de vie globalement inférieure à 3 ans, et souvent beaucoup plus courte. Celle-ci a bénéficié de l'introduction, chez les malades de moins de 65 ans, de l'autogreffe de cellules souches autologues précédée d'une polychimiothérapie et d'une irradiation corporelle totale, sans toutefois que cette nouvelle approche bouleverse la durée de vie moyenne, malgré la possibilité de survie prolongée dans certains cas. Certains auteurs restent fidèles aux chimiothérapies " lourdes ". Lorsque ces traitements ne sont pas envisageables, des polychimiothérapies orales ambulatoires de type alkéran-prednisone (protocole d'ALEXANIAN) constituent le traitement le plus standard.