Des anomalies de réponses à des agents infectieux voire à la flore intestinale elle-même ont été invoquées. Cette hypothèse est compatible avec la présence d'allèles particuliers des molécules HLA de classe II retrouvés plus fréquemment chez les patients. Ansi, l'allèle DR2 est surreprésenté chez les malades atteints de RCH, et l'haplotype DR5 DQ1 dans la maladie de Crohn. Dans cette dernière on observe aussi une surreprésentation de l'allèle DRB*0301. Les formes graves de RCH conduisant à une proctocolectomie totale sont associées à une surreprésentation de l'allèle DRB*0103, que l'on retrouve aussi fréquemment chez les patients présentant des manifestations extraintestinales tels que des ulcères buccaux, des manifestations articulaires ou une uvéite.